Demostren la utilitat d'una nova diana terapèutica en el tractament del càncer de mama

Les cèl·lules assassines naturals o limfòcits NK (Natural Killer cells), formen part del sistema immunitari i de les defenses del cos davant cèl·lules infectades per virus o tumors. Estudis anteriors han demostrat la importància d’aquests limfòcits en l’èxit dels tractaments amb anticossos específics per al càncer de mama HER2 positiu. Ara, un nou estudi que publica la revista Cancer Immunology Research, va més enllà i valida com a diana terapèutica una molècula present a la superfície dels limfòcits NK, una eina que els fa resistents als mecanismes immunosupressors de les cèl·lules canceroses. Aquest fet, pot permetre explotar una nova via per al tractament d’aquest tipus de tumor amb fàrmacs basats en la immunoteràpia.

El treball, desenvolupat per l’estudiant de doctorat Mariona Cabo i liderat per la Dra. Aura Muntasell, professora del Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d’Immunologia de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i membre del Grup de recerca en Immunitat i Infecció de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM-Hospital del Mar), ha demostrat la importància de la molècula CD137, també coneguda com a 4-1BB, per potenciar l’acció antitumoral dels limfòcits NK. Mitjançant el tractament in vitro de mostres de tumors, l’estudi ha mostrat el potencial dels fàrmacs agonistes de CD137 (fàrmacs que incrementen l’activació de la molècula CD-137 expressada a la membrana dels limfòcits NK en unir-se a ella) per augmentar l’eficàcia clínica dels anticossos específics en el càncer de mama HER2 positiu a través de la seva acció sobre els limfòcits NK. En el treball també hi han col·laborat investigadors de la Universitat Pompeu Fabra, del CIBER de Càncer (CIBERONC), del Centro de Investigación Médica Avanzada (CIMA), de la Clínica Universitaria de Navarra, de l’IDIBAPS i dels serveis d’Oncologia Mèdica i d’Anatomia Patològica de l’Hospital del Mar. 

Estimular CD137 per potenciar l’activitat immunitària evitant la immunosupressió dels tumors 

Mitjançant diverses eines, els investigadors han pogut comprovar com l’acció de la molècula CD137, expressada a la membrana dels limfòcits NK, els fa resistents a l’efecte d’una altra molècula present a l’ambient tumoral, TGF-beta. Precisament, TGF-beta té la capacitat de suprimir la funció dels limfòcits, evitant que reconeguin i eliminin els tumors.  

“L’estimulació del CD137 permet que els limfòcits NK esdevinguin resistents a la inhibició per TGFbeta, de manera que poden continuar reconeixent i matant cèl·lules tumorals en presència d’aquesta molècula”, explica la Dra. Muntasell. Per demostrar-ho, l’estudi ha utilitzat un fàrmac en desenvolupament, un anticòs agonista que estimula CD137. A la vegada, els investigadors apunten que “la combinació dels anticossos terapèutics actuals que utilitzem en el càncer de mama HER2 positiu, com el trastuzumab i el pertuzumab, podrien veure augmentada la seva eficàcia clínica si els combinem amb molècules o altres eines terapèutiques que estimulin aquest receptor CD137 en els limfòcits NK”, afegeix l’autora principal del treball. 

En aquest sentit, el Dr. Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) i de la Clínica Universitaria de Navarra, que està desenvolupant l’anticòs específic per CD137, explica que “en aquest moment hi ha, com a mínim mitja dotzena d’agents a assajos clínics que exploten l’estimulació de limfòcits antitumorals amb agents agonistes del receptor de 4-1BB (CD137) per al tractament del càncer. Aquest treball troba de forma pionera una connexió funcional entre el potent immunosupressor TGF-beta i 4-1BB en el context de les cèl·lules Natural Killer. Aquestes troballes obren un camí per a entendre alguns dels beneficis clínics que s’estan observant en els pacients amb aquests nous fàrmacs d’immunoteràpia”. El Dr. Miguel López-Botet, coordinador del Grup de recerca en Immunitat i Infecció de l’IMIM, immunòleg de l’Hospital del Mar i catedràtic de la Universitat Pompeu Fabra, afegeix que ”el treball, liderat per la Dra. Muntasell, reflecteix l’esforç del grup per traslladar els nostres coneixements sobre la biologia de les cèl·lules NK a la pràctica clínica. L’èxit és fruit de la col·laboració establerta amb els serveis d’Oncologia i d’Anatomia Patològica de l’Hospital del Mar, així com amb el Dr. Melero, expert de prestigi internacional en immunoteràpia antitumoral”. 

Útil en altres tumors 

El descobriment de l’acció de CD137 per activar la reacció immunitària no es limita al càncer de mama. Aquest mecanisme pot ser d’utilitat en altres tipus de tumors, com el de còlon o el de pàncrees, en els quals hi ha una forta presència de la molècula TGF-beta, que impedeix l’acció dels limfòcits NK. Com destaca el Dr. Joan Albanell, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital del Mar i coordinador del Programa de Recerca en Càncer de l’IMIM, “la recerca desvela una connexió entre la teràpia convencional del càncer de mama HER2 positiu amb anticossos monoclonals i la inducció en limfòcits Natural Killer de molècules activadores del sistema immunitari. La disponibilitat d’anticossos immunoestimuladors que actuen sobre aquestes molècules permetrà desenvolupar estratègies terapèutiques innovadores i personalitzades, particularment per a revertir determinats ambients tumorals immunosupressors als quals la teràpia convencional és insuficient”.  

L’estudi ha rebut financiació de la fundació Worldwide Cancer Research, de l’Associació Espanyola Contra el Càncer i del Fons de recerca en salut de l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

Article original

Cabo M, Santana-Hernández S, Costa-Garcia M, Rea A, Lozano-Rodríguez R, Ataya M, Balaguer F, Juan M, Ochoa MC, Menéndez S, Comerma L, Rovira A, Berraondo P, Albanell J, Melero I, Lopez-Botet M, Muntasell A. CD137 costimulation counteracts TGFβ inhibition of NK-cell antitumor function. Cancer Immunol Res. 2021 Sep 27:canimm.0030.2021. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0030. Epub ahead of print. PMID: 34580116.