Demuestran la utilidad de una nueva diana terapéutica en el tratamiento del cáncer de mama

Las células asesinas naturales o linfocitos NK (Natural Killer cells), forman parte del sistema inmunitario y de las defensas del cuerpo ante células infectadas por virus o tumores. Estudios anteriores han demostrado la importancia de estos linfocitos en el éxito de los tratamientos con anticuerpos específicos para el cáncer de mama HER2 positivo. Ahora, un nuevo estudio que publica la revista Cancer Immunology Research, va más allá y valida como diana terapéutica una molécula presente en la superficie de los linfocitos NK, una herramienta que los hace resistentes a los mecanismos inmunosupresores de las células cancerígenas. Este hecho, puede permitir explotar una nueva vía para el tratamiento de este tipo de tumor con fármacos basados en la inmunoterapia.

El trabajo, desarrollado por la estudiante de doctorado Mariona Cabo y liderado por la Dra. Aura Muntasell, profesora del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y miembro del Grupo de investigación en Inmunidad e Infección del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar), ha demostrado la importancia de la molécula CD137, también conocida como 4-1BB, para potenciar la acción antitumoral de los linfocitos NK. Mediante el tratamiento in vitro de muestras de tumores, el estudio ha mostrado el potencial de los fármacos agonistas de CD137 (fármacos que incrementan la activación de la molécula CD-137 expresada en la membrana de los linfocitos NK al unirse a ella) para aumentar la eficacia clínica de los anticuerpos específicos en el cáncer de mama HER2 positivo a través de su acción sobre los linfocitos NK. En el trabajo también han colaborado investigadores de la Universitat Pompeu Fabra, del CIBER de Cáncer (CIBERONC), del Centro de Investigación Médica Avanzada (CIMA), de la Clínica Universitaria de Navarra, del IDIBAPS y de los servicios de Oncología Médica y de Anatomía Patológica del Hospital del Mar. 

Estimular CD137 para potenciar la actividad inmunitaria evitando la inmunosupresión de los tumores

Mediante diversas herramientas, los investigadores han podido comprobar como la acción de la molécula CD137, expresada en la membrana de los linfocitos NK, los hace resistentes al efecto de otra molécula presente en el ambiente tumoral, TGF-beta. Precisamente, TGF-beta tiene la capacidad de suprimir la función de los linfocitos, evitando que reconozcan y eliminen a los tumores. 

“La estimulación del CD137 permite que los linfocitos NK se conviertan en resistentes a la inhibición por TGFbeta, de manera que pueden continuar reconociendo y matando células tumorales en presencia de esta molécula”, explica la Dra. Muntasell. Para demostrarlo, el estudio ha utilizado un fármaco en desarrollo, un anticuerpo agonista que estimula CD137. A la vez, los investigadores apuntan que “la combinación de los anticuerpos terapéuticos actuales que utilizamos en el cáncer de mama HER2 positivo, como el trastuzumab y el pertuzumab, podrían ver aumentada su eficacia clínica si los combinamos con moléculas u otras herramientas terapéuticas que estimulen este receptor CD137 en los linfocitos NK”, añade la autora principal del trabajo.

En este sentido, el Dr. Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y de la Clínica Universitaria de Navarra, que está desarrollando el anticuerpo específico para CD137, explica que “en este momento hay, como mínimo media docena de agentes en ensayos clínicos que explotan la estimulación de linfocitos antitumorales con agentes agonistas del receptor de 4-1BB (CD137) para el tratamiento del cáncer. Este trabajo encuentra de forma pionera una conexión funcional entre el potente inmunosupresor TGF-beta y 4-1BB en el contexto de las células Natural Killer. Estos descubrimientos abren un camino para entender algunos de los beneficios clínicos que se están observando en los pacientes con estos nuevos fármacos de inmunoterapia”. El Dr. Miguel López-Botet, coordinador del Grupo de investigación en Inmunidad e Infección del IMIM, inmunólogo del Hospital del Mar y catedrático de la Universitat Pompeu Fabra, añade que el trabajo, liderado por la Dra. Muntasell, refleja el esfuerzo del grupo para trasladar nuestros conocimientos sobre la biología de las células NK a la práctica clínica. El éxito es fruto de la colaboración establecida con los servicios de Oncología y de Anatomía Patológica del Hospital del Mar, así como con el Dr. Melero, experto de prestigio internacional en inmunoterapia antitumoral”. 

Útil en otros tumores

El descubrimiento de la acción de CD137 para activar la reacción inmunitaria no se limita al cáncer de mama. Este mecanismo puede ser de utilidad en otros tipos de tumores, como el de colon o el de páncreas, en los cuales hay una fuerte presencia de la molécula TGF-beta, que impide la acción de los linfocitos NK. Como destaca el Dr. Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar y coordinador del Programa de Investigación en Cáncer del IMIM, «la investigación desvela una conexión entre la terapia convencional del cáncer de mama HER2 positivo con anticuerpos monoclonales y la inducción en linfocitos Natural Killer de moléculas activadoras del sistema inmunitario. La disponibilidad de anticuerpos inmunoestimuladores que actúen sobre estas moléculas permitirá desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras y personalizadas, particularmente para revertir determinados ambientes tumorales inmunosupresores en los cuales la terapia convencional es insuficiente». 

El estudio ha recibido financiación de la fundación Worldwide Cancer Research, de la Asociación Española contra el Cáncer y del Fondo de Investigación en Salud del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). 

Artículo de referencia 

Cabo M, Santana-Hernández S, Costa-Garcia M, Rea A, Lozano-Rodríguez R, Ataya M, Balaguer F, Juan M, Ochoa MC, Menéndez S, Comerma L, Rovira A, Berraondo P, Albanell J, Melero I, Lopez-Botet M, Muntasell A. CD137 costimulation counteracts TGFβ inhibition of NK-cell antitumor function. Cancer Immunol Res. 2021 Sep 27:canimm.0030.2021. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0030. Epub ahead of print. PMID: 34580116.