New targeted therapy demonstrated to be useful in treating breast cancer

The natural killer cells or NK lymphocytes form part of our immune system and our body’s defenses against cells infected by a virus or tumours. Previous studies have demostrated the importance of these lymphocytes in the success of anti-body treatments specific for HER2-positive breast cancers. Now, a new study published in the scientific journal Cancer Immunology Research, goes even further and validates as a targeted therapy a molecule present on the surface of NK lymphoytes, an element which makes the cells resistant to the immunosuppressive mechanisms of cancer cells. This fact can lead to the creation of a new treatment option for these types of tumours based on immunotherapy drugs.

El treball, desenvolupat per l’estudiant de doctorat Mariona Cabo i liderat per la Dra. Aura Muntasell, professora del Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d’Immunologia de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i membre del Grup de recerca en Immunitat i Infecció de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM-Hospital del Mar), ha demostrat la importància de la molècula CD137, també coneguda com a 4-1BB, per potenciar l’acció antitumoral dels limfòcits NK. Mitjançant el tractament in vitro de mostres de tumors, l’estudi ha mostrat el potencial dels fàrmacs agonistes de CD137 (fàrmacs que incrementen l’activació de la molècula CD-137 expressada a la membrana dels limfòcits NK en unir-se a ella) per augmentar l’eficàcia clínica dels anticossos específics en el càncer de mama HER2 positiu a través de la seva acció sobre els limfòcits NK. En el treball també hi han col·laborat investigadors de la Universitat Pompeu Fabra, del CIBER de Càncer (CIBERONC), del Centro de Investigación Médica Avanzada (CIMA), de la Clínica Universitaria de Navarra, de l’IDIBAPS i dels serveis d’Oncologia Mèdica i d’Anatomia Patològica de l’Hospital del Mar. 

Estimular CD137 per potenciar l’activitat immunitària evitant la immunosupressió dels tumors 

Mitjançant diverses eines, els investigadors han pogut comprovar com l’acció de la molècula CD137, expressada a la membrana dels limfòcits NK, els fa resistents a l’efecte d’una altra molècula present a l’ambient tumoral, TGF-beta. Precisament, TGF-beta té la capacitat de suprimir la funció dels limfòcits, evitant que reconeguin i eliminin els tumors.
 
“L’estimulació del CD137 permet que els limfòcits NK esdevinguin resistents a la inhibició per TGFbeta, de manera que poden continuar reconeixent i matant cèl·lules tumorals en presència d’aquesta molècula”, explica la Dra. Muntasell. Per demostrar-ho, l’estudi ha utilitzat un fàrmac en desenvolupament, un anticòs agonista que estimula CD137. A la vegada, els investigadors apunten que “la combinació dels anticossos terapèutics actuals que utilitzem en el càncer de mama HER2 positiu, com el trastuzumab i el pertuzumab, podrien veure augmentada la seva eficàcia clínica si els combinem amb molècules o altres eines terapèutiques que estimulin aquest receptor CD137 en els limfòcits NK”, afegeix l’autora principal del treball. 

En aquest sentit, el Dr. Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) i de la Clínica Universitaria de Navarra, que està desenvolupant l’anticòs específic per CD137, explica que “en aquest moment hi ha, com a mínim mitja dotzena d’agents a assajos clínics que exploten l’estimulació de limfòcits antitumorals amb agents agonistes del receptor de 4-1BB (CD137) per al tractament del càncer. Aquest treball troba de forma pionera una connexió funcional entre el potent immunosupressor TGF-beta i 4-1BB en el context de les cèl·lules Natural Killer. Aquestes troballes obren un camí per a entendre alguns dels beneficis clínics que s’estan observant en els pacients amb aquests nous fàrmacs d’immunoteràpia”. El Dr. Miguel López-Botet, coordinador del Grup de recerca en Immunitat i Infecció de l’IMIM, immunòleg de l’Hospital del Mar i catedràtic de la Universitat Pompeu Fabra, afegeix que ”el treball, liderat per la Dra. Muntasell, reflecteix l’esforç del grup per traslladar els nostres coneixements sobre la biologia de les cèl·lules NK a la pràctica clínica. L’èxit és fruit de la col·laboració establerta amb els serveis d’Oncologia i d’Anatomia Patològica de l’Hospital del Mar, així com amb el Dr. Melero, expert de prestigi internacional en immunoteràpia antitumoral”. 

Útil en altres tumors 

El descobriment de l’acció de CD137 per activar la reacció immunitària no es limita al càncer de mama. Aquest mecanisme pot ser d’utilitat en altres tipus de tumors, com el de còlon o el de pàncrees, en els quals hi ha una forta presència de la molècula TGF-beta, que impedeix l’acció dels limfòcits NK. Com destaca el Dr. Joan Albanell, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital del Mar i coordinador del Programa de Recerca en Càncer de l’IMIM, “la recerca desvela una connexió entre la teràpia convencional del càncer de mama HER2 positiu amb anticossos monoclonals i la inducció en limfòcits Natural Killer de molècules activadores del sistema immunitari. La disponibilitat d’anticossos immunoestimuladors que actuen sobre aquestes molècules permetrà desenvolupar estratègies terapèutiques innovadores i personalitzades, particularment per a revertir determinats ambients tumorals immunosupressors als quals la teràpia convencional és insuficient”.  

The study received funding from the Worldwide Cancer Research Foundation, the Spanish Association and the Carlos III Health Institute (ISCIII) Research Fund.

Research paper

Cabo M, Santana-Hernández S, Costa-Garcia M, Rea A, Lozano-Rodríguez R, Ataya M, Balaguer F, Juan M, Ochoa MC, Menéndez S, Comerma L, Rovira A, Berraondo P, Albanell J, Melero I, Lopez-Botet M, Muntasell A. CD137 costimulation counteracts TGFβ inhibition of NK-cell antitumor function. Cancer Immunol Res. 2021 Sep 27:canimm.0030.2021. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0030. Epub ahead of print. PMID: 34580116.