Un nou model de C. elegans per avançar en l’estudi d’una malaltia minoritària del sistema nerviós

20/02/2020

L’adrenoleucodistròfia lligada al cromosoma X (X ALD) és una malaltia genètica minoritària en què hi ha una acumulació d’àcids grassos de cadena molt llarga a la sang i al teixit nerviós, i on la mielina de les neurones es fa malbé. Les persones que la pateixen (1 de cada 14.700 nounats) poden tenir, entre d’altres, problemes cerebrals i de mobilitat, a més d’alteracions hormonals. La causa és una deficiència en el gen ABCD1, que codifica la proteïna de la adrenoleucodistròfia (ALDP), que transporta els àcids grassos de cadena molt llarga cap a l’interior dels peroxisomes. Aquests orgànuls tenen un paper molt important en la degradació dels lípids i el seu posterior aprofitament cel·lular. 

En aquest treball s’ha identificat i caracteritzat en el cuc Caenorhabditis elegans (C. elegans) un model de la malaltia, al qual li manca la proteïna anàloga (homòloga) a l’ALDP humana. L’equip de recerca ha estat codirigit per Aurora Pujol, de l’equip de Malalties Neurometabòliques de l’IDIBELL, on es va fer l'estudi, i Esther Dalfó, que ara lidera el grup de C. elegans models of diseases a l’INc-UAB, ha analitzat a nivell cel·lular les conseqüències d’aquest dèficit i ha comprovat que, tal com passa en l’humà i en els models existents de ratolí, hi ha una acumulació d’àcids grassos de cadena molt llarga, canvis en el metabolisme lipídic, desequilibris oxidatius als mitocondris i alteracions neuronals. El model permetrà avançar més ràpidament en l’estudi d’aquesta malaltia, per a la qual actualment no hi ha tractament.

En l'estudi, publicat a Free Radical Biology and Medicine, hi han participat investigadors d’ICREA, de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), el Centro de Investigación Biomédica en red (CIBERER), de l’Institut de Neurociències de la Universitat Autònoma de Barcelona (INc-UAB), de la Facultat de Medicina de la Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya (UVic-UCC), el Kennedy Krieger Institute, de Baltimore, el MRC Mitochondrial Biology Unit, de Cambridge, i el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS).

Una eina genètica molt valuosa

“Aquest model d’adrenoleucodistròfia en C. elegans és una eina genètica molt valuosa que ens permetrà estudiar els mecanismes implicats en la malaltia i trobar dianes farmacològiques més àgilment que amb altres models animals, com els ratolins, que són molt més complexos i impliquen un procés més costós, tant en termes de temps com econòmics”, explica Esther Dalfó, que a més d'investigadora a l'INc és profesora de Medicina de la UVic-UCC.

De fet, l’equip de recerca ha començat ja a obtenir els primers resultats, que, tot i que molt preliminars, apunten a que serien les cèl·lules glials, que es troben al cervell junt amb les neurones, les primeres responsables de produir les alteracions neurològiques associades a la malaltia. 

“Aquest nou model animal ens ha servit per confirmar que l’estrès oxidatiu originat als mitocondris (els orgànuls productors d’energia de les cèl·lules) és el principal causant del dany neuronal en l’adrenoleucodistròfia, i aquest mecanisme de dany està conservat des de el cuc al pacient. Les dades apunten noves vies terapèutiques, com els antioxidants mitocondrials, per tractar una malaltia del peroxisoma”, explica Aurora Pujol, professora ICREA a l’IDIBELL. 

C. elegans, neurones i gens com els humans

El cuc de terra C. elegans és àmpliament utilitzat en la recerca biomèdica perquè, malgrat ser molt senzill i petit (mesura només 1 mm), té la majoria d'estructures dels animals més complexos, i compateix gran part de les vies metabòliques amb nosaltres. A més, un 40% del seu genoma comprèn gens homòlegs als nostres, i té representació de totes les poblacions neuronals presents al cervell humà.

La manipulació genètica d’aquest organisme per crear models transgènics que permetin estudiar malalties, com l’X ALD, és més ràpida que amb altres models animals com podrien ser les rates o els ratolins. Tot plegat, junt amb trets com la transparència del seu cos, una reproducció nombrosa -fins a 300 descendents- i un baix cost, el fan una eina ideal per utilitzar als laboratoris.

Referència: Coppa A, Guha S, Fourcade S, Janani Parameswaran, Ruiz M, Moser AB, Schlüter A, Murphy MP, Lizcano JM, Miranda-Vizuete A, Dalfó E, Pujol A. The peroxisomal fatty acid transporter ABCD1/PMP-4 is required in the C. elegans hypodermis for axonal maintenance: A worm model for adrenoleukodystrophy. Free Radic Biol Med. 2020 Feb 1. pii: S0891-5849(19)32464-5. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.01.177  [Epub ahead of print]