Un mecanisme de control assegura la correcta formació d’òvuls i espermatozoides en mamífers
07/03/2012
Els humans pateixen altes taxes d’aneuploïdies, que són la presència de més, o de menys, de 46 cromosomes en les cèl·lules d’un individu. Un exemple és la trisomia 21, que es manifesta com a síndrome de Down. Això, en part, es degut a errors produïts durant la formació de les gàmetes femenines (els òvuls) quan té lloc un procés de divisió cel·lular anomenat meiosi i es recombina el material genètic (recombinació meiòtica).
Al llarg d’aquest procés de formació de les gàmetes apareixen múltiples trencaments de doble cadena de les molècules de DNA en tot el genoma. Aquests trencaments de DNA es reparen mitjançant un procés, anomenat recombinació homòloga, que origina dos productes: un de majoritari, les conversions gèniques; i un altre minoritari, els entrecreuaments. S’estima que en mamífers només un 10% dels trencaments de DNA produïts són reparats com a entrecreuaments. Però tot i ser minoritària, la presència d’entrecreuaments és crucial per a la correcta formació dels espermatozoides i els òvuls. Un nombre incorrecte d’entrecreuaments pot conduir a la formació d’òvuls o espermatozoides amb un nombre erroni de cromosomes que, si participen en la fecundació, poden originar individus aneuploides. Aquest fet explica que el procés de recombinació meiòtica estigui altament regulat per tal d’assegurar la formació d’un determinat nombre d’entrecreuaments constant que garanteixin la correcta formació de les gàmetes. En llevats i cucs s’ha vist que existeixen mecanismes, anomenats genèricament crossover homeostasis, que asseguren un nombre estable d’entrecreuaments.
En el treball publicat a Nature Cell Biology es demostra que en els mamífers també existeixen mecanismes similars als crossover homeostasis que garanteixen la correcta formació d’espermatozoides i òvuls. En experiments amb ratolins modificats genèticament, els investigadors han observat que, tot i que es modifiqui el nombre de trencaments de DNA que fa cada cèl·lula que entra en meiosi, el nombre d’entrecreuaments que es generen és molt constant en totes les cèl·lules d’un individu. Aquest mecanisme és crucial per tal d’assegurar la correcta formació d’espermatozoides i òvuls tenint en compte la gran variabilitat existent en quan al nombre de trencaments que es produeixen en cadascuna de la cèl·lules que entren en meiosi.
Malgrat això, els investigadors es pregunten si aquests mecanismes no sorgeixen efecte en la formació d’òvuls humans. Així, mentre el nombre d’entrecreuaments presents en les gàmetes masculines és força constant, en les femenines és molt variable. Cal recordar que gran part de les aneuploïdies en humans estan causades per errors en el nombre d’entrecreuaments que es produeixen en la formació dels òvuls. Així doncs, els resultats obtinguts suggereixen que possiblement un mal funcionament dels mecanismes de crossover homeostasis podrien estar involucrats en la gènesi de les aneuploïdies en humans.
Imatge: Espermatòcits de ratolí mostrant marcadors dels trencaments de doble cadena del DNA (RAD51) i punts d’entrecreuament (MLH1). SYCP3 marca l’eix proteic sobre el qual s’organitzen els cromosomes durant la meiosi. Modificat de Cole et al, Nature Cell Biology 2012.
Article de Referència:
Homeostatic control of recombination is implemented progressively in mouse meiosis. Francesca Cole, Liisa Kauppi, Julian Lange, Ignasi Roig, Raymond Wang, et al. Nature Cell Biology doi:10.1038/ncb2451