Troben noves alteracions al cervell induïdes pel principal factor de risc genètic de l'Alzheimer
Un estudi liderat per l'INC demostra que la variant genètica APOE4 produeix en ratolins mascles una alteració en els mecanismes de senyalització dels astròcits (cèl·lules del cervell) que podria resultar clau per al desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer. En femelles, en canvi, aquesta alteració es produeix en diferents variants d’APOE. L’estudi representa un pas important en la descripció de les funcions d’aquesta proteïna al cervell i per entendre com l’expressió d’APOE4 està implicada en la patologia. Alhora, contribueix a comprendre com la malaltia pot afectar de manera diferent a cada sexe.
23/06/2020
El gen de l’apolipoproteina E (APOE) es pot donar en tres variants en els humans: e2, e3 i e4. Aquesta última, APOE4, pot causar alteracions estructurals i funcionals al cervell, i representa el principal risc genètic de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer més comuna, anomenada esporàdica, la que es dóna en el 90% dels casos (la resta correspon a l’Alzheimer familiar).
Investigadores de l’Institut de Neurociències (INc) i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), coordinades per Roser Masgrau i Elena Galea, investigadora ICREA, han publicat ara un estudi a la revista Molecular Neurodegeneration, en què aporten noves dades sobre les funcions d’APOE al cervell i els mecanismes pels quals la variant e4 podria resultar clau per al desenvolupament de la malaltia.
L’estudi demostra en ratolins mascles que tenir l’APOE4 provoca que els astròcits, un tipus de cèl·lules del sistema nerviós, presentin alteracions als lisosomes, uns orgànuls cel·lulars amb funcions diverses, entre les quals hi ha destruir substàncies que la cèl·lula no necessita. Aquestes alteracions fan que el sistema principal pel qual els astròcits responen a estímuls, la via de senyalització del calci, estigui incrementat i no es pugui modular a través dels lípids, com fa normalment.
La via de senyalització del calci permet, entre altres processos, que els astròcits puguin regular la connexió neuronal i, per tant, els mecanismes d’aprenentatge i memòria. Anteriorment s’havia observat en ratolins models d’estudi d’Alzheimer que les plaques de beta-amiloide afecten la senyalització a través d’aquesta via. En aquest treball, les investigadores demostren que el mal funcionament en els senyals de calci ja es dóna als astròcits molt abans que es formin les plaques amiloides i que l’APOE4 juga un paper molt important en la seva disfunció.
La recerca constata també que les alteracions en els senyals de calci en les femelles es donen tant amb la variant APOE3 com amb l’APOE4. Variables com l’edat o la regulació per lípids podrien jugar a favor de l’evolució positiva de les femelles amb la variant APOE3, però no amb la variant APOE4, segons les hipòtesis de les investigadores.
“L’article corrobora la necessitat de tenir present les diferències degudes al sexe quan es fan estudis sobre l’APOE4 i l’Alzheimer” explica Raquel Larramona, doctorada a l’INc-UAB i primera autora de l’article.
“A més, el nostre estudi té dues implicacions terapèutiques clares: per una banda dóna suport a aquelles intervencions farmacològiques dirigides a canviar la senyalització intracel·lular de calci en pacients APOE4 que presenten alteracions cognitives i, per l’altra, obre pas a noves teràpies mèdiques que intentin desaccelerar la progressió de l’Alzheimer en pacients amb la variant APOE4” afegeix la Dra. Masgrau.
En l’estudi hi han col·laborat investigadors de la Harvard Medical School (EUA), l’Institut de Recerca de la Vall d’Hebron (VHIR), l’Instituto Cajal de Madrid, la Universidad de Valladolid, la Universidad de Sevilla, la Universidad de Málaga, la Universidad de Huelva, CSiC i CIBERNED. La Fundació La Marató de TV3 ha estat la principal font de finançament de la recerca.
Referència: Larramona-Arcas, R., González-Arias, C., Perea, G. et al. Sex-dependent calcium hyperactivity due to lysosomal-related dysfunction in astrocytes from APOE4 versus APOE3 gene targeted replacement mice. Mol Neurodegeneration 15:35 (2020). https://doi.org/10.1186/s13024-020-00382-8
Aquesta notícia s'emmarca dins dels següents ODS
Salut i benestar