Identifiquen les cèl·lules que provoquen la mort de les neurones en un model animal de malaltia mitocondrial
La micròglia, un tipus de cèl·lula del sistema nerviós central, és la principal responsable de la mort neuronal en la síndrome de Leigh i dels símptomes neurològics que es deriven d’aquesta malaltia mitocondrial. Així ho conclou un grup de recerca de l'INc en un nou treball fet en ratolins models de la malaltia. L’estudi ha estat coordinat per Juan Hidalgo, investigador de l’INc y del Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d’Immunologia i publicat a la revista GLIA.
La síndrome de Leigh és la més comuna de les malalties mitocondrials. La causa d’aquest grup de malalties és un mal funcionament dels mitocondris —els orgànuls encarregats de generar l’energia perquè la cèl·lula funcioni correctament—, causat per mutacions en l’ARN mitocondrial o en l’ADN cel·lular. En la síndrome de Leigh, els òrgans i teixits que necessiten més energia, com els músculs o el cervell, no poden funcionar amb normalitat, cosa que provoca problemes motors i respiratoris molt greus en les persones que la pateixen.
Estudis previs havien descrit una elevada neuroinflamació en els cervells dels ratolins amb la síndrome de Leigh, però se’n desconeixia l’efecte sobre el desenvolupament de la malaltia, que podia ser protector, innocu o perjudicial. En el present estudi, els investigadors han comprovat que la inflamació provoca la mort neuronal i que les principals responsables del procés són les cèl·lules de la micròglia. Aquestes cèl·lules, que en condicions normals s’encarreguen de defensar el sistema nerviós d’agressions externes o internes, ataquen les neurones amb disfunció mitocondrial, provocant-ne la mort.
En el treball, els investigadors han analitzat l’efecte de la supressió de les cèl·lules de micròglia mitjançant un fàrmac, el Pexidartinib (PLX-3397). «Amb l’eliminació de la micròglia els problemes motors trigaven més a aparèixer i l’esperança de vida era més gran. A més, en estudiar els seus cervells vam comprovar que hi havia molta menys pèrdua neuronal», explica Kevin Aguilar, primer autor de l’article. «Aquest fàrmac, que en principi no seria un bon candidat per tractar la malaltia, ha estat una eina clau per identificar l’efecte del procés de neuroinflamació i entendre com es produeix la pèrdua neuronal», afegeix.
En l’estudi també es va analitzar el paper de l’IL-6, una proteïna que modula l’activitat inflamatòria i guia l’activitat de la micròglia. «Sospitàvem que aquesta proteïna també tindria un paper clau en la simptomatologia de la síndrome. Per això vam voler analitzar què passava quan n’hi havia una deficiència. Al contrari del que esperàvem, però, malgrat que es reduïen els problemes respiratoris, els efectes eren molt moderats. Això ens fa pensar que hi ha altres proteïnes implicades», explica Aguilar. «El nostre següent objectiu justament serà descriure quin és el procés concret mitjançant el qual les cèl·lules de la micròglia ataquen les neurones i així poder desenvolupar tractaments més específics i selectius en un futur» conclou.
L’estudi, que és una col·laboració entre el grup de recerca en Neuroinflamació i Estrès Oxidatiu i el laboratori de Neuropatologia Mitocondrial, tots dos de l’INc-UAB, és bàsic per comprendre la síndrome de Leigh i avançar en la recerca d’una teràpia per a les malalties mitocrondrials, els greus efectes de les quals afecten 1 de cada 5.000 nounats.
Article: Aguilar K, Comes G, Canal C, Quintana A, Sanz E, Hidalgo J. Microglial response promotes neurodegeneration in the Ndufs4 KO mouse model of Leigh syndrome. GLIA. 2022 Juny 30. Doi: 10.1002/glia.24234