Identifiquen una molècula humana que bloqueja les formes tòxiques de la proteïna que desencadena el pàrkinson
Investigadors de la UAB i UniZar han identificat un pèptid humà present al cervell que bloqueja els agregats d’α-sinucleína implicats en la malaltia de Parkinson i evita la seva neurotoxicidad. L'estudi, publicat a Nature Communications, suggereix que pot ser un mecanisme natural de l'organisme per combatre l'agregació. La troballa pot ajudar a desenvolupar noves estratègies terapèutiques i de diagnòstic per a la malaltia de Parkinson i altres sinucleïnopaties.
29/06/2021
La mort de les neurones especialitzades en la síntesi de dopamina, un dels principals neurotransmissors cerebrals, deteriora les capacitats motores i cognitives de les persones afectades per la malaltia de Parkinson. En la pèrdua d'aquestes neurones està implicada l'agregació de l’alfa-sinucleïna: estudis recents indiquen que els oligòmers, els agregats inicials d'aquesta proteïna, són les veritables formes patogèniques de l’α-sinucleïna i els responsables de la propagació de la malaltia en el cervell.
Per això, una de les aproximacions més prometedores per lluitar contra aquesta malaltia consisteix a neutralitzar aquests oligòmers i així alentir la seva progressió. Però el fet que aquests agregats no presentin una estructura definida i que la seva naturalesa sigui transitòria dificulta extremadament la identificació de molècules que s'uneixin a ells amb una potència suficient com per explorar la seva aplicació clínica.
Una col·laboració científica entre investigadors de l'Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB) de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i l'Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza (UniZar) ha identificat ara un pèptid endogen humà que s'uneix fort i específicament als oligòmers d’α-sinucleïna, evitant la seva agregació i bloquejant la seva neurotoxicitat, dos processos íntimament lligats al declivi neurodegeneratiu que ocorre en el pàrkinson. La identificació i estudi del pèptid, anomenat LL-37, s'ha publicat a Nature Communications.
“LL-37 s'uneix als oligòmers tòxics d’α-sinucleïna de manera selectiva i amb una potència superior a la de qualsevol pèptid anteriorment descrit, equivalent a la d'un anticòs. Inhibeix l'agregació a concentracions molt baixes i protegeix totalment les cèl·lules neuronals del dany causat”, assenyalen els investigadors.
“LL-37 es troba de manera natural en el nostre organisme, tant al cervell com a l'intestí, òrgans on té lloc l'agregació d’α-sinucleïna en la malaltia de Parkinson. Això suggereix que l'activitat d’LL-37 pot respondre a un mecanisme desenvolupat pel propi organisme per lluitar de manera natural contra la malaltia”, afegeixen.
Impulsats per aquesta idea, els investigadors volen estudiar ara com es podria regular la seva expressió i si aquesta estratègia podria convertir-se en una teràpia segura amb potencial per incidir en el curs de la malaltia. “Existeix la possibilitat que una teràpia per al pàrkinson es trobi ja al nostre interior i només haguem d'activar-la de la manera adequada”, apunta Salvador Ventura, investigador de l’IBB i coordinador de l'estudi.
La identificació de l’LL-37 s'ha fet en el marc d'una recerca que ha analitzat l'estructura i característiques dels oligòmers patogènics per poder neutralitzar-los de manera específica i amb alta afinitat. Les anàlisis realitzades han demostrat que els pèptids helicoidals amb una cara hidrofòbica i una altra cara carregada positivament són ideals per exercir aquesta activitat. Els assajos han permès als investigadors identificar tres molècules amb activitat antiagregant: a més de la molècula humana, un segon pèptid present en bacteris i un tercer que han construït artificialment.
A més de representar una potencial via terapèutica per a la malaltia de Parkinson i altres sinucleïnopaties, les molècules identificades en l'estudi són eines prometedores per al seu diagnòstic, en discriminar entre les espècies d’α-sinucleïna funcionals i les tòxiques.
“Fins ara no existien molècules capaces d'identificar de manera selectiva i eficient els agregats tòxics d’α-sinucleïna; els pèptids que presentem en aquest sentit són únics i, per tant, tenen un gran potencial com a eines de diagnòstic i pronòstic”, assenyala la co-coordinadora de l'estudi Nunilo Cremades, investigadora del BIFI-UniZar.
En l'estudi s'han analitzat computacionalment més de 25.000 pèptids humans i s'han aplicat mètodes d'espectroscòpia de molècula única i enginyeria de proteïnes, així com realitzat cultius cel·lulars in vitro utilitzant oligòmers tòxics.
Hi han participat de manera destacada els investigadors de l’IBB-UAB i del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular de la UAB Jaime Santos (primer autor de l'article), Irantzu Pallarès i Salvador Ventura (co-coordinadors de l'estudi), membres del grup “Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionals", i els investigadors de BIFI-UniZar Pablo Gracia (segon autor de l’article) i Nunilo Cremades (co-coordinadora de l’estudi), investigador predoctoral i investigadora principal, respectivament, de “Malplegamiento y Agregación Amiloide de Proteínas” del grup NEUROMOL del BIFI-Unizar.
Referència: Santos, J., Gracia, P., Navarro, S. et al. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity. Nat Commun 12, 3752 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24039-2