Una teràpia gènica cura en rates la malaltia de Morquio A

La mucopolisacaridosi tipus IVA, o malaltia de Morquio A, és una malaltia rara causada per una deficiència de l’enzim GALNS que provoca alteracions en el desenvolupament de l’esquelet (displàsia esquelètica), un deteriorament ràpid dels cartílags i complicacions en el cor i en la tràquea que en molts casos dificulten la respiració i provoquen la mort prematura. Els primers símptomes es detecten cap als dos anys, i en els casos més greus l’esperança de vida no arriba als 20 anys d’edat. No hi ha cura per a la malaltia i les teràpies actuals de reemplaçament enzimàtic, basades en l’administració de l’enzim, milloren les condicions de vida, però no corregeixen els greus problemes esquelètics.

Investigadors de la UAB han generat la primera rata model de Morquio A que desenvolupa la malaltia tot presentant, a diferència dels ratolins model existents, les anomalies a l’esquelet, als cartílags, a les vàlvules del cor i a la tràquea que presenten els pacients humans. Per fer-ho, han emprat la tecnologia d’edició genètica amb CRISPR/Cas9 per la generació d’una rata amb la mateixa mutació en el genoma que dona lloc a la versió mes severa de la malaltia en pacients humans.

A continuació, i per primer cop, els investigadors han aconseguit curar completament els animals mitjançant el desenvolupament d’una teràpia gènica basada en l’administració d’un vector viral que codifica per l’enzim GALNS. Una sola injecció intravenosa del vector viral permet la biodistribució i expressió ubiqua del gen terapèutic, sobretot a nivell de tot el sistema esquelètic. Això, permet recuperar a llarg termini la producció de l’enzim en l’esquelet de l’animal, evitant les alteracions en els ossos, i també en els cartílags, la tràquea i el cor.

“L’administració de la teràpia gènica en rates model de tant sols quatre setmanes reverteix completament els efectes de la malaltia, les alteracions en el creixement dels ossos, les malformacions i fragilitat de les dents, les patologies en els cartílags de les articulacions, així com les complicacions cardiorespiratòries degudes a les afectacions en la tràquea i en el cor”, explica la investigadora de la UAB Fàtima Bosch, directora de l’estudi.

Actualment, no existeix cap teràpia gènica que s’estigui aplicant en pacients de Morquio A. La nova teràpia desenvolupada a la UAB resulta en la producció crònica de l’enzim en tot el cos i especialment en els ossos. Per tant, podria permetre tractar els infants diagnosticats de la malaltia quan encara són molt petits, moment en que l’activitat de creixement dels ossos és molt gran i els efectes en l’esquelet no són irreversibles.

“La teràpia gènica desenvolupada pel nostre equip mostra un gran potencial per corregir els efectes de la malaltia de Morquio A en humans. Ara caldrà fer més estudis per comprovar la biodistribució i la seguretat del vector terapèutic a llarg termini en animals grans per poder passar a la fase clínica”, conclou la doctora Bosch.

L’estudi, publicat avui a Nature Communications, ha estat coordinat per la investigadora de la UAB Fàtima Bosch, directora del Centre de Biotecnologia Animal i Teràpia Gènica (CBATEG) de la UAB, i ha comptat amb la participació d’investigadors i investigadores del CBATEG i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB; del Departament d’Anatomia i Sanitat Animal i la Facultat de Veterinària de la UAB; del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM); i de la Unitat d’Imatge Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Figura:

Anàlisi histològica d’una secció de la placa de creixement òssia (PC), la part de l’os on té lloc el creixement. A l’esquerra, la PC d’una rata sense la malaltia. Al centre, la d’una rata model de Morquio A, amb l’activitat de creixement molt reduïda. A la dreta, el mateix teixit en una rata model malaltia a la que s’ha administrat la teràpia gènica. S’observa com es recupera l’activitat de creixement corresponent a una rata sana. (UAB)

Article de recerca:

Bertolin, J., Sánchez, V., Ribera, A. et al. Treatment of skeletal and non-skeletal alterations of Mucopolysaccharidosis type IVA by AAV-mediated gene therapy. Nat Commun 12, 5343 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25697-y