Teràpies CAR per tractar la neurodegeneració: un gran repte, però cada cop més plausibles

L’aplicació d’immunoteràpies CAR a les malalties neurodegeneratives està limitada per grans reptes degut a la natura complexa d’aquestes patologies i l’heterogeneïtat de molècules nocives a tractar, però les troballes inicials de la seva recerca, malgrat les incerteses, encoratgen a continuar avançant en la investigació, encara en fases molt inicials. Així ho conclou un equip investigador de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), en un estudi de revisió publicat a la revista Trends in Pharmacological Sciences del grup Cell.

Les immunoteràpies CAR permeten dissenyar al laboratori cèl·lules immunitàries, però amb una alta especificitat per combatre molècules patogèniques. Aquesta especificitat s’aconsegueix modificant amb enginyeria genètica cèl·lules immunitàries del pacient perquè expressin a la seva membrana una proteïna sintètica anomenada receptor CAR (chimeric antigen receptor, receptor d’antigen quimèric). El receptor CAR reconeix la molècula diana i activa una resposta immunitària de la cèl·lula que l’expressa. Les cèl·lules modificades incorporen també diferents mòduls de senyalització intracel·lular per a la seva activació i seguretat.

En l’article publicat, l’equip investigador de la UAB ha abordat els assajos que s’han fet fins ara amb plataformes CAR per al tractament de la neurodegeneració, i ha analitzat com diferents tipus de cèl·lules immunitàries (efectors) podrien servir per modular processos clau, des de la neteja dels agregats tòxics propis de malalties com la d’Alzheimer i la de Parkinson, fins al reequilibri immunitari.

La revisió ha permès a l’equip definir el que considera els principis bàsics que haurien de complir aquestes teràpies per poder continuar avançant en la recerca. A més de tenir una alta precisió selectiva, haurien de ser programables, sostingudes en el temps i controlables al llarg de diversos contexts d’evolució de les patologies. I es podrien basar en efectors com macròfags, micròglies i cèl·lules T reguladores (Tregs). Aquestes cèl·lules serien més apropiades per a la natura multifactorial i crònica dels desordres neurodegeneratius que els limfòcits T, un altre tipus d’efector que s’està fent servir en les teràpies CAR-T per tractar alguns tipus de càncer, principalment hematològics, i algunes malalties autoimmunitàries.

«En les malalties neurodegeneratives, més que un antigen simple i estable al qual dirigir-nos, tenim conjunts heterogenis i evolutius d’agregats i proteïnes desplegades de diferents configuracions, estat d’agregació i toxicitat, que es troben en diferents regions del cervell i estadis de malaltia. Aquestes capes de complexitat canvien l’objectiu terapèutic de les plataformes CAR que investiguem, des de l’erradicació cap a la modulació controlada», explica Salvador Ventura, catedràtic del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular i investigador de l’Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la UAB (IBB-UAB).

Factors clau per continuar avançant

Controlar l’activació i inactivació de les plataformes CAR s’erigeix com un factor clau per aconseguir una immunomodulació d’alta precisió. «La natura progressiva de les malalties neurodegeneratives demana sistemes CAR capaços d’una funcionalitat estable i sostinguda que no provoqui l’acumulació de toxicitat al cervell, un òrgan de baixa tolerància a la inflamació i en què el dany neuronal és irreversible», destaca Giulia Pesce, investigadora de l’IBB-UAB i primera autora de l’article.

En aquest sentit, s’estan dissenyant cada cop més sistemes de control amb portes lògiques, inspirats en els principis booleans (AND, OR, NOT, etc.), però encara estan en fase de conceptualització per a la neurodegeneració. Les plataformes amb control on-off i per a la secreció de molècules terapèutiques semblen, per ara, les arquitectures més apropiades per adreçar-se als agregats limitant la neuroinflamació i el dany colateral del teixit sa.

Una altra qüestió essencial per avançar en la recerca és aconseguir més precisió molecular, per assolir una unió més robusta dels receptors als agregats, i més capacitat de distingir entre agregats funcionals i tòxics.

Els autors proposen també diferents abordatges amb cèl·lules efectores en funció dels estadis de la malaltia i els objectius: micròglies i macròfags a l’inici de la neurodegeneració, per netejar els agregats tòxics i limitar-ne l’acumulació i propagació, i Treg i micròglies en etapes més avançades, per afavorir l’equilibri immunitari i contrarestar la inflamació. En estadis més avançats, en què les estratègies d’eliminació dels agregats siguin insuficients, plataformes amb macròfags i micròglies podrien equipar-se amb sistemes commutables que secretin molècules immunomoduladores o s’adrecin a altres proteïnes per contrarestar els efectes dels agregats.

En conjunt, malgrat la natura preliminar de dades clíniques de models cel·lulars in vitro i en ratolins, «les troballes fetes fins ara fan de la immunomodulació basada en les plataformes CAR quelcom cada cop més plausible per al tractament de la neurodegeneració», assenyala Salvador Ventura. «Estem veient que l’enginyeria de cèl·lules immunitàries, com en el cas d’una teràpia CAR recent basada en astròcits, pot obrir la porta a intervenir processos del sistema nerviós central que abans s’havien considerat difícils o inaccessibles per a la intervenció terapèutica. Si aconseguim avançar en l’arquitectura dels receptors i el control de seguretat de les teràpies CAR, podríem ampliar el repertori terapèutic per a les malalties neurodegeneratives més enllà dels límits de la farmacologia tradicional, aplicant estratègies d’intervenció cel·lular en el cervell més eficaces i duradores», conclou l’investigador de la UAB.

Article de referència: Giulia Pesce, Marc Estivill Alonso, Salvador Ventura. «Programmable CAR Immunotherapies for Neurodegenerative Proteinopathies». Trends in Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.tips.2026.02.009