Identifiquen una molècula humana que bloqueja les formes tòxiques de la proteïna que desencadena el pàrkinson

La mort de les neurones especialitzades en la síntesi de dopamina, un dels principals neurotransmissors cerebrals, deteriora les capacitats motores i cognitives de les persones afectades per la malaltia de Parkinson. En la pèrdua d'aquestes neurones està implicada l'agregació de l’alfa-sinucleïna: estudis recents indiquen que els oligòmers, els agregats inicials d'aquesta proteïna, són les veritables formes patogèniques de l’α-sinucleïna i els responsables de la propagació de la malaltia en el cervell.

Per això, una de les aproximacions més prometedores per lluitar contra aquesta malaltia consisteix a neutralitzar aquests oligòmers i així alentir la seva progressió. Però el fet que aquests agregats no presentin una estructura definida i que la seva naturalesa sigui transitòria dificulta extremadament la identificació de molècules que s'uneixin a ells amb una potència suficient com per explorar la seva aplicació clínica.

Una col·laboració científica entre investigadors de l'Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB) de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i l'Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza (UniZar) ha identificat ara un pèptid endogen humà que s'uneix fort i específicament als oligòmers d’α-sinucleïna, evitant la seva agregació i bloquejant la seva neurotoxicitat, dos processos íntimament lligats al declivi neurodegeneratiu que ocorre en el pàrkinson. La identificació i estudi del pèptid, anomenat LL-37, s'ha publicat a Nature Communications.

“LL-37 s'uneix als oligòmers tòxics d’α-sinucleïna de manera selectiva i amb una potència superior a la de qualsevol pèptid anteriorment descrit, equivalent a la d'un anticòs. Inhibeix l'agregació a concentracions molt baixes i protegeix totalment les cèl·lules neuronals del dany causat”, assenyalen els investigadors.

“LL-37 es troba de manera natural en el nostre organisme, tant al cervell com a l'intestí, òrgans on té lloc l'agregació d’α-sinucleïna en la malaltia de Parkinson. Això suggereix que l'activitat d’LL-37 pot respondre a un mecanisme desenvolupat pel propi organisme per lluitar de manera natural contra la malaltia”, afegeixen.

Impulsats per aquesta idea, els investigadors volen estudiar ara com es podria regular la seva expressió i si aquesta estratègia podria convertir-se en una teràpia segura amb potencial per incidir en el curs de la malaltia. “Existeix la possibilitat que una teràpia per al pàrkinson es trobi ja al nostre interior i només haguem d'activar-la de la manera adequada”, apunta Salvador Ventura, investigador de l’IBB i coordinador de l'estudi.

La identificació de l’LL-37 s'ha fet en el marc d'una recerca que ha analitzat l'estructura i característiques dels oligòmers patogènics per poder neutralitzar-los de manera específica i amb alta afinitat. Les anàlisis realitzades han demostrat que els pèptids helicoidals amb una cara hidrofòbica i una altra cara carregada positivament són ideals per exercir aquesta activitat. Els assajos han permès als investigadors identificar tres molècules amb activitat antiagregant: a més de la molècula humana, un segon pèptid present en bacteris i un tercer que han construït artificialment.

A més de representar una potencial via terapèutica per a la malaltia de Parkinson i altres sinucleïnopaties, les molècules identificades en l'estudi són eines prometedores per al seu diagnòstic, en discriminar entre les espècies d’α-sinucleïna funcionals i les tòxiques.

“Fins ara no existien molècules capaces d'identificar de manera selectiva i eficient els agregats tòxics d’α-sinucleïna; els pèptids que presentem en aquest sentit són únics i, per tant, tenen un gran potencial com a eines de diagnòstic i pronòstic”, assenyala la co-coordinadora de l'estudi Nunilo Cremades, investigadora del BIFI-UniZar.

En l'estudi s'han analitzat computacionalment més de 25.000 pèptids humans i s'han aplicat mètodes d'espectroscòpia de molècula única i enginyeria de proteïnes, així com realitzat cultius cel·lulars in vitro utilitzant oligòmers tòxics.

Hi han participat de manera destacada els investigadors de l’IBB-UAB i del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular de la UAB Jaime Santos (primer autor de l'article), Irantzu Pallarès i Salvador Ventura (co-coordinadors de l'estudi), membres del grup “Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionals",  i els investigadors de BIFI-UniZar Pablo Gracia (segon autor de l’article) i Nunilo Cremades (co-coordinadora de l’estudi), investigador predoctoral i investigadora principal, respectivament, de “Malplegamiento y Agregación Amiloide de Proteínas” del grup NEUROMOL del BIFI-Unizar.

Referència: Santos, J., Gracia, P., Navarro, S. et al. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity. Nat Commun 12, 3752 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24039-2