Demostren la importància de l'eix fetge-cervell en la malaltia d'Alzheimer

Tradicionalment, la recerca en malaltia d’Alzheimer s'ha centrat exclusivament en l’estudi de les alteracions cerebrals que presenten les persones que tenen aquesta demència. No obstant, existeix la hipòtesi que l'estrès oxidatiu i la inflamació, accentuats per l’envelliment, poden tenir un paper important en el desenvolupament de la malaltia. En aquest context, el fetge, que és l’òrgan encarregat de la regulació del metabolisme i el suport del sistema immunitari, podria ser un òrgan clau en el seu desenvolupament i pronòstic.

Un equip d’investigació de l’Institut de Neurociències de la UAB liderat per la professora Lydia Giménez-Llort, del Departament de Psiquiatria i Medicina Legal de la UAB, en col·laboració amb el professor Josep Reig-Vilallonga, del Departament de Ciències Morfològiques de la UAB, ha estudiat aquesta hipòtesi comparant ratolins model de malaltia d’Alzheimer i ratolins control de la mateixa edat avançada i sexe. Les troballes han revelat diversos trets de disfunció hepàtica en els ratolins malalts, incloent-hi hepatomegàlia (fetge augmentat), l'amiloïdosi histopatològica (dipòsits anormals de proteïnes als teixits), estrès oxidatiu i inflamació cel·lular.

Recentment, en un altre estudi del grup ja havien posat en valor la implicació dels òrgans perifèrics en aquesta malaltia i la seva importància en els aspectes psicològics de la patologia. Aquest nou estudi demostra que hi ha alteracions en l'eix fetge-cervell que es relacionen amb canvis de comportament, com l'augment de la neofòbia (por a la novetat), i que hi ha disfuncions en l’eix hipotàlem-hipòfisi-adrenal (HPA), que regula les respostes a l'estrès.

«Vam veure que els fetges dels ratolins malalts eren més grans i, en examinar-los al microscopi, ens vam adonar que mostraven patologia hepàtica en forma d'amiloïdosi. Per això vam decidir aprofundir en l’estudi de les alteracions que podrien estar produint-se al fetge i en la relació fetge-cervell, poc estudiada fins al moment», explica Juan Fraile, investigador de l’Institut de Neurociències i primer autor de l’article, amb què inicia la tesi doctoral.

«L’avaluació histopatològica de les mostres dels ratolins control també va aportar noves dades sobre el procés d’envelliment. L’esteatosi hepàtica va ser el tret distintiu en el fetge d’aquests animals, i en el sexe masculí anava associada a l’obesitat corporal», afegeix el professor Josep Reig-Vilallonga.

Es coneix la implicació del fetge en l’eliminació de la proteïna b-amiloide, que s’acumula al cervell dels pacients d’Alzheimer, i també la possible comunicació inflamatòria a través de factors proinflamatoris entre aquests dos òrgans. Això és especialment important en edats avançades, quan la barrera hematoencefàlica es fa més permeable i permet que la perifèria i el cervell estiguin més estretament en contacte. En aquests casos, el fetge, per la seva funció de neteja, es satura i augmenta la seva inflamació i estrès oxidatiu, que farà que empitjori la neuroinflamació i l’estrés oxidatiu al sistema nerviós. A més, a banda de l’edat, l’equip de recerca demostra la influència del sexe (masculí) i l'aïllament (sobretot el forçat, no desitjat) en la progressió de l'hepatomegàlia , l'estrès oxidatiu i la inflamació, i el conseqüent empitjorament de la prognosi de la malaltia.

«Les alteracions de l'eix fetge-cervell i la disfunció hepàtica observades en els animals malalts del nostre estudi obren noves vies per entendre els aspectes sistèmics d'aquesta malaltia complexa i faciliten la identificació de possibles objectius per a properes investigacions, incloent la perspectiva de sexe-gènere i l’impacte de la soledat», explica la professora Giménez-Llort.

Els autors conclouen que l'oxidació-inflamació hepàtica i la neofòbia representen objectius potencials de la integració de sistemes en la investigació de la malaltia d'Alzheimer, uns objectius que inclouen factors intrínsecs, com el genotip i el sexe, i factors extrínsecs, com les condicions socials. L’estudi marca un avenç significatiu en la comprensió de la malaltia d'Alzheimer i subratlla la necessitat d'ampliar l'abast de la investigació més enllà del cervell i de considerar la influència dels òrgans perifèrics i els factors sistèmics.

 
Article:
Fraile-Ramos J, Garrit A, Reig-Vilallonga J, Giménez-Llort L. Hepatic Oxi-Inflammation and Neophobia as Potential Liver-Brain Axis Targets for Alzheimer's Disease and Aging, with Strong Sensitivity to Sex, Isolation, and Obesity. Cells 2023 May 30;12(11):1517. doi: 10.3390/cells12111517.