Teràpia gènica contra l'infart de miocardi
18/12/2014
L'enzim telomerasa repara danys cel·lulars producte de l'envelliment, i ja ha estat usada amb èxit en teràpies que allarguen la vida en ratolins. Ara s'ha vist que també podria servir per curar les malalties associades a l’envelliment.
Investigadors del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han tractat per primera vegada l'infart de miocardi amb telomerasa, dissenyant una estratègia del tot innovadora: una teràpia gènica que reactiva el gen de la telomerasa només al cor de ratolins adults, i aconsegueix així augmentar un 17% la supervivència dels animals després d'un infart.
Els investigadors del grup de Maria Blasco al CNIO, Christian Bär i Bruno Bernardes de Jesús, han col·laborat en aquest treball amb diverses unitats del Programa de Biotecnologia del CNIO i amb els grups de Fàtima Bosch (Universitat Autònoma de Barcelona) i de Kai Wollert (Facultat de Medicina de Hannover, Alemanya).
"El nostre treball suggereix que l'activació de la telomerasa podria ser una estratègia terapèutica per prevenir la fallada cardíaca després de l'infart de miocardi", expliquen els autors en l'article publicat a Nature Communications.
"Hem descobert que després d'un infart de miocardi els cors que expressen telomerasa mostren menys dilatació cardíaca, millor funció ventricular i cicatrius més petites degudes a l'infart, fets concomitants amb un augment en la supervivència d'un 17% en comparació amb els animals control", prossegueixen.
A més, tot apunta que en aquests cors amb telomerasa s'estan regenerant els cardiomiòcits -les cèl·lules responsables de que el cor bategui-, un objectiu llargament buscat en les teràpies post-infart. La regeneració del múscul cardíac contrarestaria la formació de la cicatriu conseqüència de l'infart, un teixit rígid que entorpeix la funció cardíaca i augmenta la probabilitat de fallada.
"Un dels objectius de la cardiologia en el tractament de l'infart de miocardi i per a la prevenció de la fallada cardíaca és una regeneració cardíaca eficient, però fins ara no hi ha hagut avenços significatius en aquest sentit", escriuen els autors.
Els autors recorden que la fallida cardíaca és la causa més comuna de mort i malaltia a tot el món, i que un dels seus principals factors de risc -de la malaltia cardiovascular en general- és l'envelliment: no només provoca al cor canvis que ho fan més propens a fallar, sinó que redueix la seva capacitat autoregenerativa.
Teràpia gènica en adults
El treball que ara es publica parteix d'un altre en què el mateix grup del CNIO, en col·laboracio amb el grup de la UAB, va desenvolupar el 2012 una teràpia gènica per reintroduir el gen de la telomerasa en un organisme ja adult. Es va demostrar que, gràcies a la seva recuperada capacitat de sintetitzar telomerasa, els ratolins viuen un 40% més. Ara els autors exploren la hipòtesi que, si la telomerasa retarda l'envelliment, també ha de poder combatre les malalties associades, com l'infart.
L'enzim és capaç de reiniciar el rellotge biològic de la cèl·lula a base de reconstruir els telòmers, els caputxons de proteïna que protegeixen els extrems dels cromosomes. Els telòmers s'escurcen cada vegada que la cèl·lula es divideix, fins que s'han reduït tant que ja no poden exercir la seva funció protectora. Aleshores la cèl·lula deixa de dividir-se i envelleix. A escala de tot l'organisme l'escurçament dels telòmers condueix a les malalties associades a l'envelliment, incloent la disfunció cardíaca tant en ratolins com en humans.
La telomerasa evita aquest escurçament dels telòmers, però en la immensa majoria de les cèl·lules de l'organisme només ho fa abans del naixement; les cèl·lules d'un adult, llevat d'excepcions, no tenen telomerasa.
Perquè tornin a tenir-la, els autors inoculen als ratolins adults un virus modificat de manera que entre els seus gens inclogui el de la telomerasa. En el treball seminal de 2012, el gen de la telomerasa reintroduït s'expressava pràcticament en tot l'organisme. Però aquesta vegada els investigadors infecten només el cor, i quan estan segurs que els animals expressen telomerasa en aquest òrgan, els indueixen un infart.
“Aquests resultats demostren que l'activació de la telomerasa al cor adult és beneficiosa per a la supervivència en ratolins model que han patit un infart agut de miocardi, un efecte que coincideix amb cèl·lules del miocardi cardíac amb telòmers més llargs i l'activació de diverses vies associades a la protecció cardíaca i la regeneració”, conclouen els autors.
És una “prova de concepte per al desenvolupament d'estratègies innovadores basades en l'activació de la telomerasa per tractar la fallida cardíaca crònica i aguda”. I obre la porta al tractament d'altres malalties associades a l'envelliment.
Els autors del treball esperen aplicar en breu, amb l'ajuda del cardiòleg Francisco Fernández-Avilés, cap del Servei de Cardiologia de l'Hospital General Universitari Gregorio Marañón, aquesta teràpia gènica en porcs com a pas previ a un assaig en humans.
Per a Fernández-Avilés, “aquest treball és impressionant per l'enginy i la metodologia, i totalment disruptiu des del punt de vista clínic, ja que obre la porta a vies mai abans explorades per tractar les malalties del cor. Comporta dues fites fonamentals: demostra que els mecanismes naturals de preservació de la informació genètica estan implicats en la protecció i regeneració miocàrdica; i ensenya que aquests mecanismes poden ser reactivats de manera terapèutica utilitzant mecanismes aplicables als pacients”.
L'estudi ha estat finançat per la Fundació Botín, Roche, la Comissió Europea (ERC) i el Ministeri d'Economia i Competitivitat.
Article de referència: Telomerase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction. Christian Bär, Bruno Bernardes de Jesus, Rosa Serrano, Agueda Tejera, Eduard! Ayuso, Veronica Jimenez, Ivan Formentini, Maria Bobadilla, Jacques Mizrahi, Alba de Martino, Gonzalo Gomez, David Pisano, Francisca Mulero, Kai C. Wollert, Fatima Bosch, Maria A. Blasco. Nature Communications (2014). doi:10.1038/ncomms6863