Descobreixen una triple barrera que protegeix les cèl·lules d'esdevenir canceroses

17/09/2015

Investigadors de la UAB han identificat per primer cop el triple mecanisme que atura la separació dels cromosomes en resposta a situacions que comprometen la integritat de la informació genètica. La pèrdua d’aquesta capacitat de resposta és característica de les cèl·lules canceroses.
 
La proliferació cel·lular requereix la còpia (replicació) dels cromosomes i la seva distribució (segregació) a les dues futures cèl·lules filles. Les cèl·lules experimenten contínuament alteracions (lesions) espontànies al DNA que conforma els cromosomes, degut per exemple al seu entorn aquós (reactiu). En resposta a la presència de lesions al DNA les cèl·lules aturen el cicle de divisió cel·lular, per tal de donar temps a la reparació de les lesions i impedir la transmissió de cromosomes danyats i incompletament replicats. La pèrdua d’aquesta capacitat dóna lloc a l’aparició d’inestabilitat cromosòmica, motor de la transformació cancerosa. 
 
Estudis previs d’altres laboratoris havien identificat que les cèl·lules de l’organisme model Schizosaccharomyces pombe, un llevat emprat al laboratori per investigar el comportament cel·lular, aturen la progressió del cicle de divisió cel·lular a través d’un procés que s’havia assumit com a universal (en termes científics, la fosforilació en un residu tirosina conservat a la quinasa dependent de ciclina Cdk1, el motor del cicle cel·lular).
 
L’equip dirigit pel doctor David G. Quintana, investigador del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular de la UAB, ha demostrat que aquest control no és indispensable en altres organismes i que el model fins ara imperant era excessivament simple. Les cèl·lules a les que havien eliminat el gen responsable d’aquest control, anomenat Wee1/Swe1, eren plenament capaces d’aturar el cicle cel·lular en resposta a dany al DNA, la qual cosa suggeria l’existència de controls addicionals.
 
El treball dels investigadors de la UAB ha identificat tres vies de control que conflueixen en aquesta resposta, mediada pels gens Wee1, Pds1/securina i Rad53/Chk2. Cadascuna d’elles per si sola és suficient per impedir la segregació dels cromosomes i, per tant, el procés de divisió cel·lular. Cal l’eliminació simultània d’aquestes tres vies de control, per tal de que pugui tenir lloc la segregació de cromosomes danyats i incompletament replicats. 
 
Significativament, el gen Rad53/Chk2 forma part de l'anomenat mecanisme de vigilància (en anglès anomenat checkpoint) de la fase S, que detecta i respon a les situacions que comprometen el procés de replicació dels cromosomes. Chk2 és oncogènic en humans i el checkpoint de la fase S es considera una barrera anti-càncer primerenca en el procés de transformació maligna. 
 
Els autors proposen que els tres nivells de control, i no només el mediat pel gen Wee1, probablement estiguin presents també en les cèl·lules humanes. Això explicaria la paradoxa que Wee1 no sigui oncogènic en humans: les cèl·lules disposen de dues barreres més per evitar aquesta pèrdua de control. 

Article de recerca:
Palou G, Palou R, Zeng F, Vashisht AA, Wohlschlegel JA, Quintana DG (2015) Three Different Pathways Prevent Chromosome Segregation in the Presence of DNA Damage or Replication Stress in Budding Yeast. PLoS Genet 11(9): e1005468. doi:10.1371/journal.pgen.1005468