Un fragment d'anticòs evita les hemorràgies típiques dels nous tractaments per a l'Alzheimer
Recentment, s’han aprovat dos tractaments immunoterapèutics de l’Alzheimer amb anticossos complets, però se sap que poden causar hemorràgies cerebrals com a efecte secundari. El Grup de Disseny de Proteïnes i Immunoteràpia de la UAB investiga una alternativa a aquests fàrmacs utilitzant un fragment d’anticòs. Els resultats mostren que elimina el pèptid Aβ sense provocar hemorràgies i que podria ser una opció més segura i eficaç.
La immunoteràpia es refereix a l'ús de molècules relacionades amb el sistema immunitari per al tractament de malalties. L’any 2025, l'Agència Europea de Medicaments va aprovar dos anticossos per tractar la malaltia d’Alzheimer (MA): lecanemab (Leqembi™, Biogen) i donanemab (Kisunla™, Eli Lilly and Co). Aquests anticossos s'obtenen en el laboratori i es dirigeixen contra un fragment d'una proteïna que s'acumula en el cervell dels pacients amb MA, el pèptid Aβ. L’eliminació del fragment de proteïna pel sistema immunitari prevé el deteriorament cognitiu característic d'aquesta malaltia.
Aquests dos anticossos representen els primers fàrmacs modificadors de la malaltia per al tractament de la MA. Per tant, la bona notícia és que finalment existeixen eines disponibles per a detenir, i en alguns casos, fins i tot revertir parcialment, aquesta devastadora afecció. Tanmateix, un efecte secundari freqüent i característic d'aquests fàrmacs és l'aparició d’hemorràgies cerebrals, detectables mitjançant ressonància magnètica. És important assenyalar que el cervell no té les molècules i cèl·lules que formen el sistema immunitari sistèmic, per la qual cosa l'entrada d'anticossos al cervell no és convenient en condicions de salut, encara que és necessari perquè aquests tractaments siguin efectius. La incidència d’hemorràgies en els assaigs clínics va oscil·lar entre el 10 i el 27% dels pacients tractats, amb una incidència especialment alta en individus portadors d'un al·lel específic per a una apolipoproteïna (APOEε4). A Europa, aquests tractaments només poden administrar-se a persones amb una o cap còpia de l'al·lel APOEε4.
El nostre grup, dirigit per la Catedràtica Sandra Villegas, ha treballat durant molt de temps la hipòtesi que els anticossos complets podrien ser insegurs per al tractament de les malalties neurodegeneratives, ja que arrosseguen cèl·lules cerebrals del sistema immunitari sistèmic. Aquest reclutament indesitjable pot provocar una fuita de la barrera hematoencefàlica en forma d'hemorràgies. És per això que vam dissenyar un fragment d'anticòs dirigit contra el pèptid Aβ, però que no té la regió responsable del reclutament d'aquestes cèl·lules immunitàries, concretament un fragment d'anticòs monocatenari (scFv-h3D6), i vam demostrar àmpliament la seva eficàcia a nivell molecular, cel·lular i cognitiu en un model murí de la MA (3xTg-AD).
Ara, en col·laboració amb la Dra. Lope-Piedrafita (experta en ressonància magnètica) i la Dra. Hernández-Guillamon (experta en el model murí APP23), hem utilitzat la ressonància magnètica per visualitzar les hemorràgies causades per l'anticòs complet bapineuzumab, del qual deriva el scFv-h3D6, i, notablement, també han demostrat que aquestes hemorràgies no apareixen en usar el fragment d'anticòs. Per tant, la contribució d'aquest treball, que demostra que els fragments d'anticossos poden oferir una alternativa més segura que els anticossos complets, obre una via nova en la recerca d'un fàrmac eficaç i segur per a la malaltia d'Alzheimer.
Departament de Bioquímica y Biologia Molecular
Grup de Disseny de Proteïnes i Immunoteràpia
Universitat Autònoma de Barcelona
Referències
Lope-Piedrafita, S., Serra-Mir, G., Melón, P., Bonaterra, A., Hernández-Guillamon, M., & Villegas, S. (2025). ScFv-h3D6 Prevents Bapineuzumab-Induced Hemorrhagic Events in the APP23 Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Biomolecules, 15(11), 1602. https://doi.org/10.3390/biom15111602.
