Un fragmento de anticuerpo previene las hemorragias típicas de los nuevos tratamientos para el alzhéimer
Recientemente, se han aprobado dos tratamientos inmunoterapéuticos del alzhéimer con anticuerpos completos, pero se sabe que pueden causar hemorragias cerebrales como efecto secundario. El Grupo de Diseño de Proteínas e Inmunoterapia de la UAB investiga una alternativa a estos fármacos utilizando un fragmento de anticuerpo. Los resultados muestran que elimina el péptido Aβ sin provocar hemorragias y que podría ser una opción más segura y eficaz.
La inmunoterapia se refiere al uso de moléculas relacionadas con el sistema inmunitario para el tratamiento de enfermedades. En el año 2025, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó dos anticuerpos para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA): lecanemab (Leqembi™, Biogen) y donanemab (Kisunla™, Eli Lilly and Co). Estos anticuerpos se obtienen en el laboratorio y se dirigen contra un fragmento de una proteína que se acumula en el cerebro de los pacientes con EA, el péptido Aβ. Su eliminación por el sistema inmunitario previene el deterioro cognitivo característico de esta enfermedad.
Estos dos anticuerpos representan los primeros fármacos modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EA. Por lo tanto, la buena noticia es que finalmente existen herramientas disponibles para detener, y en algunos casos incluso revertir parcialmente, esta devastadora afección. Sin embargo, un efecto secundario frecuente y característico de estos fármacos es la aparición de hemorragias cerebrales, detectables mediante resonancia magnética. Es importante señalar que el cerebro carece de las moléculas y células que forman el sistema inmunitario sistémico, por lo que la entrada de anticuerpos al cerebro no es conveniente en condiciones de salud, aunque es necesaria para que estos tratamientos sean eficaces. La incidencia de hemorragias en los ensayos clínicos osciló entre el 10 y el 27 % de los pacientes tratados, con una incidencia especialmente alta en individuos portadores de un alelo específico para una apolipoproteína (APOEε4). En Europa, estos tratamientos solo pueden administrarse a personas con una o ninguna copia del alelo APOEε4.
Nuestro grupo, dirigido por la Catedrática Sandra Villegas, ha planteado durante mucho tiempo la hipótesis de que los anticuerpos completos podrían ser inseguros para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, ya que arrastran células del sistema inmunitario sistémico al cerebro. Este reclutamiento indeseable puede provocar una fuga de la barrera hematoencefálica en forma de hemorragias. Por ello, diseñamos un fragmento de anticuerpo dirigido contra el péptido Aβ, pero que carece de la región responsable del reclutamiento de dichas células inmunitarias, concretamente un fragmento de anticuerpo monocatenario (scFv-h3D6), y demostramos ampliamente su eficacia a nivel molecular, celular y cognitivo en un modelo murino de EA (3xTg-AD).
Ahora, en colaboración con la Dra. Lope-Piedrafita (experta en resonancia magnética) y la Dra. Hernández-Guillamon (experta en el modelo murino APP23), hemos utilizado la resonancia magnética para visualizar las hemorragias causadas por el anticuerpo completo bapineuzumab, del cual deriva el scFv-h3D6, y, notablemente, también hemos demostrado que estas hemorragias no ocurren al utilizar el fragmento de anticuerpo. Por lo tanto, la contribución de este trabajo, que demuestra que los fragmentos de anticuerpos pueden ofrecer una alternativa más segura a los anticuerpos completos, abre una nueva vía en la búsqueda de un fármaco eficaz y seguro para la enfermedad de Alzheimer.
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Grupo de Diseño de Proteínas e Inmunoterapia
Universitat Autònoma de Barcelona
Referencias
Lope-Piedrafita, S., Serra-Mir, G., Melón, P., Bonaterra, A., Hernández-Guillamon, M., & Villegas, S. (2025). ScFv-h3D6 Prevents Bapineuzumab-Induced Hemorrhagic Events in the APP23 Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Biomolecules, 15(11), 1602. https://doi.org/10.3390/biom15111602.
