Identifican una nueva vía para atacar a las células tumorales
Un estudio liderado por el Institut de Neurociències ha descrito un nuevo mecanismo de acción antitumoral basado en inducir un gran estrés en las células cancerígenas, que causa su autodestrucción por autofagia. El mecanismo ha sido descubierto en el estudio del fármaco antitumoral en desarrollo clínico ABTL0812. Los resultados han sido validados con muestras de pacientes oncológicos y publicados en la revista Autophagy.
09/06/2020
Un estudio liderado por investigadores del Institut de Neurociències (INC-UAB), en colaboración con el Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), ha descrito un nuevo mecanismo de acción por el que el fármaco antitumoral ABTL0812 induce un gran estrés en las células tumorales, provocando su autodestrucción mediante el proceso de autofagia. En la actualidad, este fármaco se está probando en pacientes con cáncer de endometrio y de pulmón escamoso en estadios avanzados, en combinación con quimioterapia.
El mecanismo, basado en la manipulación de unos lípidos celulares, las dihidroceramidas, podría suponer una nueva estrategia para atacar el cáncer, según explican los investigadores en el artículo publicado en la revista Autophagy. Asimismo, el trabajo demuestra por primera vez que se pueden determinar genes de este estrés celular en la sangre de pacientes, mediante la cuantificación de los mRNAs de dos proteínas implicadas (CHOP y TRIB3), que pueden utilizarse como marcadores de la eficacia del tratamiento.
El equipo de investigadores, coordinado por José Miguel Lizcano, del INC y el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, investiga desde hace tiempo el funcionamiento de este fármaco, desarrollado por AbilityPharma. Esta biofarmacéutica, ubicada en el Parc de Recerca UAB, acudió al equipo del Dr. Lizcano para que investigara el mecanismo de acción antitumoral preciso que presentaba la molécula ABTL0812. Desde entonces, el estudio clínico en pacientes y las investigaciones en el laboratorio han ido en paralelo.
En 2016, cuando se empezaba a administrar a pacientes en estudios clínicos, los investigadores describieron que era el primer antitumoral que actuaba induciendo una autofagia masiva en las células tumorales. En este momento, en que los estudios clínicos están en fase 2, han descubierto cómo se produce esta autofagia tóxica.
“La muerte de las células tumorales se debe a la alteración de la composición de unos determinados lípidos de las células, las dihidroceramidas, que provoca estrés en el retículo endoplasmático, un orgánulo celular encargado de la síntesis de proteínas. El malfuncionamiento de este orgánulo causa una acumulación de proteínas defectuosas, ante la que las células tumorales activan una respuesta compensatoria que, mantenida en el tiempo, hace que colapsen y programen su muerte por autofagia”, explica José Miguel Lizcano.
El estudio también propone por qué el ABTL0812 no afecta a las células sanas: “La principal ventaja de esta molécula es que la toxicidad que produce es selectiva para las células cancerígenas. Esto es debido a que para sobrevivir al entorno hostil al que se enfrentan, las células tumorales responden al estrés del retículo endoplasmático de forma exacerbada. El fármaco las hace sobrepasar el nivel en el que esta respuesta es protectora, mientras que al resto de células no cancerígenas les queda todavía mucho margen”, apunta Pau Muñoz, investigador del INC y primer autor del artículo.
Los investigadores consideran que este nuevo mecanismo de acción se puede extender al tratamiento de diferentes tipos de tumores de una manera segura. De hecho, en el estudio también presentan resultados preliminares en modelos de cáncer de páncreas y de conductos biliares.
Los resultados de esta investigación los presentará Ability Pharmaceuticals en el congreso de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) de este año. “La descripción completa del mecanismo de acción de ABTL0812 es un paso muy importante para AbilityPharma, que demuestra el gran trabajo de colaboración realizado entre la empresa y el INC. Permite ampliar la validación de la eficacia del fármaco en diferentes tipos de cáncer, más allá del cáncer de endometrio y de pulmón, que ya cuentan con resultados positivos.” Explica Carles Domènech, Presidente Ejecutivo de AbilityPharma.
En el estudio también han participado investigadores de las siguientes instituciones: Universidad Complutense Madrid (UCM), Institut Català de Oncologia (ICO), Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y de Oncología (VHIO), e Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL).
La investigación ha sido financiada por ayudas del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) y del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (RTC-2017-6261-1 y IPT-2012-0614-010000), de ACCIO (Generalitat de Catalunya), del Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI) y de la Empresa Nacional de Innovación Sociedad Anónima (ENISA).
Células de adenocarcinoma pancreático humano mostrando activación de autofagia (puntos verdes) en respuesta al tratamiento con ABTL0812.
Referencia: Muñoz-Guardiola P, Casas J, Megías-Roda E, Solé S, Perez-Montoyo H, Yeste-Velasco M, Erazo T, Diéguez-Martínez N, Espinosa-Gil S, Muñoz-Pinedo C, Yoldi G, Abad JL, Segura MF, Moran T, Romeo M, Bosch-Barrera J, Oaknin A, Alfón J, Domènech C, Fabriàs G, Velasco G, Lizcano JM. The Anti-Cancer Drug ABTL0812 Induces ER Stress-Mediated Cytotoxic Autophagy by Increasing Dihydroceramide Levels in Cancer Cells. Autophagy. 2020 May 13. doi: 10.1080/15548627.2020.1761651
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