L'epilèpsia mitocondrial podria tenir l'origen en un grup específic de neurones del cervell
Un equip liderat pel Dr Albert Quintana ha identificat, per primera vegada, el mecanisme que hi ha darrere d’un tipus d’epilèpsia potencialment mortal, símptoma de les malalties mitocondrials. El descobriment, basat en models de ratolí, desafia la visió tradicional, que atribuïa aquests trastorns a un dèficit energètic generalitzat, i revela, en canvi, una disfunció precisa en circuits cerebrals concrets.
Les malalties mitocondrials són un grup de trastorns molt greus causats per defectes als mitocondris, els orgànuls productors d’energia de les cèl·lules. Afecten aproximadament una de cada 4.300 persones i, per la baixa incidència que tenen, es consideren malalties minoritàries, fet que sovint comporta que es dediquin pocs recursos per investigar-les.
No totes les cèl·lules del cos són igual de vulnerables a la disfunció mitocondrial: les que tenen una demanda energètica més alta tendeixen a degenerar abans. El cervell és un dels òrgans que més energia consumeix i, per tant, és un dels que es veuen afectats primer, i de manera més greu. En aquest sentit, un dels símptomes més comuns i especialment sever és una forma d’epilèpsia que no respon als tractaments estàndard.
Un equip de recerca liderat des de l’Institut ha publicat un estudi a The Journal of Clinical Investigation (JCI) en el qual, a partir de ratolins model de la síndrome de Leigh, una de les malalties mitocondrials més freqüents, investiga els circuits cerebrals específics i les alteracions neuronals que donen lloc a aquest tipus d’epilèpsia.
Com que les crisis epilèptiques impliquen una activació neuronal desmesurada, l’equip es va centrar en les neurones inhibidores, anomenades neurones gabaèrgiques (que alliberen el neurotransmissor inhibidor GABA), amb la hipòtesi que podrien no estar complint correctament la seva funció. Els científics sospitaven que el problema podia derivar d’una pèrdua del control inhibidor natural del cervell. «Vam plantejar la hipòtesi que la disfunció mitocondrial a les neurones gabaèrgiques que connecten dues regions clau del cervell, el globus pàl·lid extern (GPe) i el nucli subtalàmic (STN), podria ser la causa de la hiperexcitabilitat observada en aquest circuit», explica Laura Sánchez-Benito, investigadora de l’INc-UAB i primera autora de l’estudi.
L’equip va utilitzar dos models diferents de ratolí amb síndrome de Leigh per posar a prova aquesta hipòtesi: el model KO, en què la funció mitocondrial està deteriorada a tot el cos i es reprodueixen la majoria dels símptomes de la malaltia, i el model cKO, en què la disfunció mitocondrial només afecta les neurones gabaèrgiques del GPe, cosa que permet aïllar els efectes d’aquest defecte localitzat.
Mitjançant tècniques avançades d’imatge, electrofisiològiques i genètiques, l’equip va descobrir que les neurones gabaèrgiques del GPe són particularment vulnerables a la disfunció mitocondrial, fet que condueix a la seva degeneració generalitzada. Com que aquestes neurones són les encarregades de mantenir sota control l’activitat de l’STN, la seva pèrdua fa que aquest nucli es torni hiperactiu, la qual cosa provoca crisis epilèptiques recurrents en els animals.
En canvi, quan l’equip va restaurar la funció mitocondrial al GPe, les crisis gairebé van desaparèixer. Els ratolins van viure més temps i van mostrar una millora notable de la funció neurològica.
«Ens va sorprendre veure com la pèrdua d’una sola població de neurones inhibidores podia propagar-se per la xarxa i desencadenar crisis epilèptiques», explica Laura Sánchez-Benito.
«El nostre estudi demostra que no és tot el cervell el que impulsa les crisis, sinó que restaurar la funció d’aquestes neurones específiques és suficient per suprimir de manera dràstica aquesta forma fatal d’epilèpsia», afirma el professor Albert Quintana, coordinador de l’estudi i investigador de l’INc-UAB i del Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d’Immunologia de la UAB. «A més, com que la inactivació de l’STN mitjançant estimulació cerebral profunda ja és una teràpia en ús, aquesta opció es podria considerar a l’hora de tractar els pacients amb síndrome de Leigh», conclou.
L’estudi, desenvolupat en col·laboració amb personal investigador de l’Institut de Neurociències d’Alacant, el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i el Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB, obre nous horitzons per als pacients amb malalties mitocondrials, que actualment no disposen d’opcions terapèutiques per tractar les seves crisis.
Referència:Sánchez-Benito L, González-Torres M, Fernández-González I, Cutando L, Royo M, Compte J, Vila M, Jurado S, Sanz E, & Quintana A. (2025). Dysfunctional LHX6 pallido-subthalamic projections mediate epileptic events in a mouse model of Leigh Syndrome. J Clin Invest. DOI: 10.1172/JCI187571