Descubren cómo una proteína regula el ADN y afecta a la fertilidad masculina
Investigadores de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) han publicado un análisis pionero que desvela nuevas funciones de la proteína RAD21L (una cohesina específica de la línea germinal) cruciales para la fertilidad masculina. El estudio, hecho en ratones y en colaboración con el CSIC, la Universidad de Salamanca y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), se ha publicado en la revista Science Advances.
Las cohesinas son complejos proteicos en forma de anillo que rodean el ADN y desempeñan un papel esencial en la división celular, al evitar la pérdida de información genética. Entre ellas se encuentra la proteína RAD21L, que se expresa exclusivamente en las células germinales (ovarios y testículos) y es fundamental para el apareamiento de los cromosomas homólogos durante la recombinación genética. En modelos animales con déficits de esta proteína se habían observado defectos en el apareamiento cromosómico y acumulación de roturas no reparadas en el ADN, que producían infertilidad masculina.
El estudio publicado ahora demuestra que la RAD21L también regula la organización tridimensional del genoma y la expresión génica en las células precursoras de los espermatozoides. La ausencia de esta proteína provoca una profunda reorganización de la arquitectura de la cromatina y una desregulación general de la actividad de los genes, lo que interfiere en el proceso de espermatogénesis y conduce a infertilidad.
«Este descubrimiento aporta una nueva dimensión a nuestra comprensión de cómo la estructura del genoma influye en la fertilidad, la diversidad genética y la evolución», explica la Dra. Aurora Ruíz Herrera, catedrática del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la UAB, investigadora del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB-UAB) e ICREA Acadèmia, que ha liderado el estudio.
La investigación se ha llevado a cabo utilizando ratones genéticamente modificados que carecen de RAD21L. Mediante técnicas genómicas avanzadas, el equipo analizó la estructura tridimensional del genoma y los niveles de expresión génica en las células germinales masculinas. La comparación entre individuos sanos e infértiles permitió demostrar que la falta de RAD21L altera la distribución del ADN en el núcleo celular y desregula genes clave para la formación de espermatozoides.
«Lo más sorprendente ha sido observar cómo la ausencia de RAD21L no solo afecta la estructura física del genoma, sino que también altera profundamente la actividad de los genes implicados en la formación de los gametos», señala la Dra. Laia Marín Gual, primera autora del estudio e investigadora en el IBB-UAB. «Esto nos permite entender mejor los mecanismos genéticos que pueden estar detrás de ciertos casos de infertilidad masculina».
Implicaciones para la fertilidad humana
Aunque el estudio se ha realizado en modelos murinos, el equipo investigador destaca que los mecanismos descubiertos podrían ser relevantes también en humanos. La espermatogénesis es un proceso altamente conservado entre mamíferos, y la desregulación de proteínas como la RAD21L podría estar implicada en casos de infertilidad masculina idiopática (es decir, aquella sin causa aparente) que afecta a millones de hombres en todo el mundo.
La infertilidad afecta a cerca del 17,5 % de la población adulta mundial, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), lo que equivale a una de cada seis personas. Además, estudios recientes han mostrado una reducción en la concentración de esperma a nivel mundial desde 1973. Estos datos evidencian que la infertilidad masculina es un problema de salud pública creciente y que su origen genético sigue siendo en gran parte desconocido.
Este hallazgo no solo mejora el conocimiento básico sobre la biología de la reproducción, sino que también abre nuevas vías para el diagnóstico genético de la infertilidad masculina. Además, plantea interrogantes sobre el papel evolutivo de la RAD21L en la arquitectura y regulación del genoma en distintas especies, incluyendo los humanos.
El equipo investigador planea profundizar en los mecanismos moleculares mediante los cuales la proteína RAD21L regula la organización del genoma y su expresión. Asimismo, estudiar su función en otras especies podría ofrecer nuevas perspectivas sobre la evolución de la fertilidad y el control genético.
Artículo de referencia: Marín-Gual L, Vara C, Sainz-Urruela R, Cuartero Y, Álvarez-González L, Felipe-Medina N, Garcia F, Llano E, Marti-Renom MA, Pendás AM, Ruiz-Herrera A. «Meiotic cohesin RAD21L shapes 3D genome structure and transcription in the male germline». Sci Adv 2025 Oct 3;11(40):eadv2283. doi: 10.1126/sciadv.adv2283