• UABDivulga
01/03/2017

Teràpia gènica per a l’esclerosi lateral amiotròfica

Denervacio
L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) es caracteritza per la pèrdua selectiva de les neurones encarregades del control de la musculatura esquelètica. La Neuregulina tipus 1 (Nrg1) contribueix a compensar aquesta pèrdua en condicions normals, però el mecanisme es troba alterat en pacients amb ELA. Per restablir aquest mecanisme, investigadors de la UAB han augmentat els nivells de Nrg1 al múscul esquelètic de ratolins amb vectors de teràpia gènica.
Marcatge immunohistoquímic d’unions neuromusculars, mostrant reinnervació col·lateral.

L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per la pèrdua selectiva de les motoneurones, les neurones encarregades del control de la musculatura esquelètica. A causa d’aquesta degeneració, els pacients presenten pèrdua de força i debilitat muscular progressiva que culmina amb el fatal desenllaç entre 2 i 5 anys després del diagnòstic.
 
Tal i com ocorre en diverses malalties neurodegeneratives, la mort de les motoneurones en l’ELA resulta d’un complex procés multifactorial, on es veuen alterats diversos processos cel·lulars. Entre aquests, destaca la degeneració de la unió neuromuscular, la connexió entre l’axó de la motoneurona amb el múscul esquelètic. Per tal de reparar aquesta desconnexió, l’organisme disposa d’un mecanisme endogen de compensació, conegut com a ramificació col·lateral, on l’axó d’una neurona no danyada es ramifica i reinnerva les fibres musculars dennervades per a què recuperin la seva funció.
 
Per tal de regular aquest procés compensatori, l’organisme disposa de factors neurotròfics com la Neuregulina tipus 1 (Nrg1). La Nrg1 contribueix a la regeneració axonal així com al manteniment de les unions neuromusculars. No obstant, diversos estudis han demostrat que aquest mecanisme compensatori es troba alterat en pacients amb ELA. Per tal de restablir aquest sistema de reinnervació endogen, en aquest treball hem augmentat els nivells de Nrg1 al múscul esquelètic mitjançant vectors de teràpia gènica.




Disseny experimental de l’estudi, amb injecció intramuscular d’un vector viral per sobre-expressar la Nrg1.

Els nostres resultats mostren que l’augment d’expressió de Nrg1 en un model murí d’ELA, el ratolí transgènic SOD1, promou la ramificació col·lateral dels axons motors actuant a través d’unes cèl·lules situades a la unió neuromuscular conegudes com a cèl·lules de Schwann terminals. Aquestes cèl·lules disposen d’un dels receptors de la Nrg1, el receptor ErbB4. El receptor ErbB4, en ser activat per la Nrg1, promou la migració de les cèl·lules de Schwann cap a unions neuromusculars dennervades, promovent així la reinnervació col·lateral. A més, vam comprovar que aquest procés es veia completament bloquejat quan administràvem un fàrmac inhibitori dels receptors ErbB, evidenciant així la selectivitat del procés.

En resum, en aquest treball demostrem que la sobre-expressió de la Nrg1 en el múscul esquelètic juga un rol crucial promovent la reinnervació col·lateral en l’ELA. A més, l’estudi sobre aquest procés obre noves vies d’investigació per tal de desenvolupar teràpies que promoguin la reinnervació de músculs dennervats aconseguint així la seva recuperació funcional.

Xavier Navarro
Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d’Immunologia
Institut de Neurociències
Universitat Autònoma de Barcelona
CIBERNED

Referències