Nou abordatge metodològic per al disseny de fàrmacs més precisos contra l'amiloïdosi per transtiretina
Un equip de recerca internacional ha revelat nous mecanismes moleculars associats a les mutacions patogèniques d’una proteïna, la transtiretina, que causen l’amiloïdosi per transtiretina (ATTR), un grup de malalties progressives fatals. Els resultats, obtinguts gràcies a una nova aproximació metodològica, obren la porta al desenvolupament de fàrmacs amb millor potencial terapèutic, dissenyats específicament per a les variants de la proteïna associades a la malaltia. L’estudi s’ha publicat a la revista PNAS.
La recerca l’han liderat investigadors de l’Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) i de la Universitat de Washington a St. Louis, als Estats Units. La transtiretina (TTR) és una proteïna que es produeix principalment en el fetge i, en menor mesura, al cervell. Un seguit de mutacions genètiques provoquen el mal plegament i l’agregació de TTR, que s’acumula com a fibres amiloides en diversos teixits. Aquesta acumulació causa un conjunt de trastorns clínics progressius i fatals, coneguts com a amiloïdosi per transtiretina (ATTR), que poden afectar el sistema nerviós, el cor i altres òrgans vitals. L’estudi en alta resolució mitjançant difracció per raigs X ha permès determinar més de 300 estructures de TTR, però ofereixen una imatge estàtica de la proteïna i no capturen els efectes que les mutacions patogèniques causen en l’estabilitat i la conformació de TTR. S’han desenvolupat algunes petites molècules (lligands d’unió) que contraresten els efectes d’aquestes mutacions, però els fàrmacs aprovats actualment presenten una activitat genèrica i no ofereixen una resposta terapèutica específica per a les diverses variants fenotípiques de la malaltia. Això posa de manifest la necessitat de dissenyar nous estabilitzadors adaptats a cada mutació concreta. En aquesta recerca els investigadors han abordat l’estudi de les mutacions patogèniques de TTR amb una nova aproximació metodològica que els ha permès fer troballes importants respecte als canvis conformacionals causats per les mutacions patogèniques de TTR i, especialment, com els seus lligands estabilitzadors contraresten aquests efectes. Aquest mètode proporciona una visió dinàmica del mecanisme d’acció, comparable a una «pel·lícula» en lloc d’una imatge fixa. «Aplicant l’espectrometria de masses (MS) combinada amb dues tècniques bioquímiques, com són l’intercanvi hidrogen-deuteri (HDX) i l’oxidació fotoquímica ràpida de proteïnes (FPOP), hem pogut observar els canvis en la conformació induïts tant per les mutacions com per la unió dels lligands, que resulten invisibles per a la cristal·lografia de raigs X», explica Irantzu Pallarès, investigadora del grup Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionals de la UAB. «Hem revelat mecanismes de desestabilització fins ara ocults, fet que obre un nou terreny per al disseny d’estabilitzadors específics per a cada mutació, amb un potencial terapèutic significativament millorat. El disseny de nous lligands hauria de considerar, doncs, les característiques dinàmiques de cada variant patogènica de TTR», assenyala Salvador Ventura, catedràtic del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular, investigador de l’IBB-UAB i director de l’Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT). Incorporar tècniques basades en MS per a la descoberta de fàrmacs per a les ATTR accelerarà el desenvolupament d’inhibidors capaços de prevenir l’agregació de les variants associades a la malaltia d’una manera molt més precisa, conclouen els investigadors. Article de referència: F. Pinheiro, R. Kant, S. Chemuru, N. Varejão, A. Velázquez-Campoy, D. Reverter, I. Pallarès, M. L. Gross, i S. Ventura, «Mass spectrometry footprinting reveals how kinetic stabilizers counteract transthyretin dynamics altered by pathogenic mutations», Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (1) e2519908122, https://doi.org/10.1073/pnas.2519908122 (2026).