Un estudi identifica una estratègia per evitar la resistència a la teràpia contra el càncer
Un equip del VHIR i de la UAB destaca la proteïna ERK5 com a factor clau en la resistència a fàrmacs contra el càncer. Les teràpies anticàncer basades en fàrmacs agonistes de la via de TRAIL són interessants perquè maten les cèl·lules tumorals sense afectar les cèl·lules normals, però no han aconseguit bons resultats en assaigs clínics a causa de la resistència dels tumors. La inhibició d'ERK5 emergeix com una estratègia prometedora per restaurar la sensibilitat dels tumors als tractaments oncològics.
La resistència a les teràpies és un dels obstacles a superar en els tractaments oncològics. Entendre els mecanismes d’aquesta resistència és imprescindible per dissenyar estratègies que afavoreixin la mort de les cèl·lules tumorals. Un treball liderat pel grup de Proteïnes Kinases i Càncer del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular i l’Institut de Neurociències de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) ha desxifrat un nou mecanisme per sensibilitzar les cèl·lules canceroses a una teràpia específica que fins ara no ha resultat efectiva a causa de la resistència dels tumors. Els resultats han estat publicats a la revista Cell Death & Disease, en col·laboració amb el grup de Recerca Biomèdica en Ginecologia del VHIR, l’IRB Barcelona i l’Hospital del Mar Research Institute.
En els últims anys, s’han estudiat múltiples teràpies contra el càncer que no han aconseguit arribar a la pràctica clínica. És el cas dels agonistes de TRAIL, molècules que s’uneixen a receptors de membrana de les cèl·lules i que en desencadenen la mort apoptòtica. Aquestes molècules, tot i tenir bons resultats en fases preclíniques, no han mostrat l’eficàcia esperada als assaigs clínics a causa de la resistència que presenten les cèl·lules tumorals. “Aquestes teràpies són molt prometedores, ja que els receptors de TRAIL es localitzen principalment a les cèl·lules canceroses, però no a les cèl·lules sanes i, per tant, minimitzarien els efectes secundaris en les altres cèl·lules”, afirma el Dr. Sergio Espinosa, investigador del grup de Proteïnes Kinases i Càncer del VHIR i de la UAB i primer autor de l’estudi.
Aquesta investigació ha revelat el mecanisme molecular pel qual les cèl·lules es tornen resistents a l’acció antitumoral de TRAIL. L’estudi actual mostra que la proteïna kinasa ERK5 hi juga un paper rellevant. “En estudis previs ja havíem demostrat que ERK5 està involucrada en la proliferació cel·lular i la supervivència del càncer. Ara proposem que l’activació d’aquesta proteïna també confereix resistència davant tractaments que produeixen la mort de les cèl·lules”, explica el Dr. José Miguel Lizcano, cap del grup de Proteïnes Kinases i Càncer del VHIR, investigador de l’INc-UAB i professor del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular de la UAB.
Els resultats mostren que la inhibició d’ERK5 amb fàrmacs restaura la sensibilitat de les cèl·lules als tractaments antitumorals. “Proposem que l’administració d’inhibidors d’ERK5 milloraria l’eficàcia antitumoral dels agonistes de TRAIL”, afegeix el Dr. Lizcano.
La inhibició d’ERK5 per potenciar l’acció del sistema immunitari
Per tal d’eliminar les cèl·lules tumorals, l’acció del sistema immunitari és essencial. En aquest sentit, un tipus de cèl·lules immunitàries anomenades Natural Killer (NK) tenen una potent acció antitumoral, en part deguda a l’activació de la via de TRAIL. Els resultats del treball mostren també que els inhibidors d’ERK5 ajudarien a potenciar aquesta activitat de les cèl·lules NK.
Fins ara, l’anàlisi s’ha dut a terme en línies cel·lulars de diferents tipus de tumors sòlids, com ara càncer de pròstata, de pulmó, cervical o neuroblastoma, i en cultius 3D o organoides derivats de pacients amb càncer d’endometri. Aquests organoides consisteixen en una excel·lent rèplica al laboratori d’un fragment del tumor del pacient, que conserven moltes de les característiques clau del tumor original. En el futur, els investigadors esperen trobar noves col·laboracions per dur a terme assaigs clínics, amb la finalitat de provar els inhibidors d’ERK5 en pacients oncològics.
Article de referència:
Sergio Espinosa-Gil et al. MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists. Cell Death & Disease. volume 14, Article number: 715 (2023). DOI: 10.1038/s41419-023-06229-6