Una herramienta más precisa para el estudio de la agregación de proteínas
Investigadores del Instituto de Biotecnología y Biomedicina y de la Universidad de Varsovia han presentado Aggrescan4D (A4D), una nueva versión de su método computacional Aggrescan que permite analizar y predecir la agregación proteica teniendo en cuenta el pH. La actualización mejora la usabilidad del algoritmo y lo convierte en una de las herramientas más completas a día de hoy para comprender, predecir y diseñar soluciones a problemas específicos de la agregación de proteínas.
La agregación proteica es un proceso multifactorial dirigido por las propiedades intrínsecas de las proteínas y se ve muy influido por factores ambientales. Este fenómeno se encuentra tras las proteinopatías, enfermedades muy debilitantes y con graves implicaciones para la salud humana. Además, impone limitaciones al desarrollo e implementación de aplicaciones biotecnológicas y biomédicas basadas en proteínas, como pueden ser enzimas o anticuerpos monoclonales.
A pesar de la importancia del contexto proteico para comprender la agregación, generalmente las variables ambientales han sido ignoradas en el análisis y predicción de este complejo proceso. En un nuevo estudio publicado en Nucleic Acids Research, investigadores del grupo de investigación de Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales del IBB presentan una nueva herramienta que incluye el efecto del pH en la agregación de proteínas cuando estas se encuentran en su estructura nativa. Se trata de Aggrescan4D, una versión ampliada de los algoritmos Aggrescan y Aggrescan3D (A3D, con cerca de 1.500 citas combinadas) desarrollados anteriormente por los investigadores.) desarrollados anteriormente por los investigadores.
«Hemos hecho que nuestro algoritmo sea sensible a los cambios en el pH y esto mejorado el proceso de predicción. Además, debido a que Aggrescan se ha empleado en el diseño de proteínas, hemos creado un nuevo protocolo automático para modular la propensión a la agregación de proteínas, alterando su secuencia con cambios que están conservados evolutivamente y, por tanto, no deberían afectar en gran medida la funcionalidad de la proteína», explica Salvador Ventura, investigador del IBB y del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular, que ha liderado la investigación.
La versión A4D integra resultados precalculados para los casi 50.000 trabajos de la base de datos de organismos modelo de A3D, así como la recuperación de estructuras de la base de datos AlphaFold, lo que abre la herramienta al estudio de más de 200 millones de proteínas de manera automática. Además, presenta mejoras significativas en la usabilidad del algoritmo Aggrescan al incorporar más funcionalidades y una interfaz intuitiva que permite estudiar los resultados obtenidos de manera sencilla.
Entre los usuarios para los que Aggrescan4D podría tener un mayor interés se encuentra la industria farmacéutica, debido al potencial de minimizar los enormes costes asociados al proceso de rediseño y solubilización de proteínas, una preocupación clave en el desarrollo de fármacos.
«Nuestra extensa evaluación comparativa de la precisión de las predicciones, junto con las otras características del software, ha demostrado que A4D es la herramienta líder para el análisis e ingeniería de la agregación proteica, lo que pone aún más de relieve su relevancia práctica y su potencial», concluyen los investigadores en su artículo.
El servicio web de Aggrescan4D y su amplia documentación están disponibles gratuitamente sin requerir registro en https://biocomp.chem.uw.edu.pl/a4d/
Artículo de referencia: Oriol Bárcenas, Aleksander Kuriata, Mateusz Zalewski, Valentín Iglesias, Carlos Pintado-Grima, Grzegorz Firlik, Michał Burdukiewicz, Sebastian Kmiecik, Salvador Ventura, «Aggrescan4D: structure-informed analysis of pH-dependent protein aggregation», Nucleic Acids Research, 2024, gkae382, https://doi.org/10.1093/nar/gkae382