Nou article: "Conjugation strategy shapes antitumor efficacy and enables dose-sparing in non-antibody protein nanoconjugates"

Abstract:

La focalització precisa és un tema candent en la nanomedicina del càncer, ja que les quimioteràpies convencionals causen toxicitats sistèmiques, creant una necessitat urgent de tractaments més selectius. Tot i que els conjugats anticossos-fàrmacs (ADC) són l'estàndard d'or actual en teràpia dirigida, el seu rendiment clínic continua sent limitat. Com a alternativa, anteriorment vam desenvolupar un nanotransportador de proteïna multivalent (T22-GFP-H6) que mostra el pèptid T22 dirigit a CXCR4, que ofereix una acumulació tumoral superselectiva impulsada per la sobreexpressió de CXCR4. Aquest innovador nanovehicle va mostrar una biodistribució favorable per a l'administració dirigida de fàrmacs antitumorals, inclosa la monometil auristatina E (MMAE), en un format de nanoconjugat estocàstic de primera generació. Tanmateix, a diferència dels ADC, on se sap que l'estratègia de conjugació influeix en la farmacocinètica i l'eficàcia, aquests paràmetres romanen en gran part inexplorats en nanotransportadors multivalents sense anticossos. Aquí, vam avaluar l'impacte de l'allotjament precís de la càrrega útil mitjançant dues estratègies específiques del lloc que uneixen una sola molècula de MMAE en llocs estructurals diferents, i els vam comparar amb els nanoconjugats de primera generació. L'estratègia de conjugació va afectar substancialment la biodistribució i l'eficàcia antitumoral, i una conjugació de cisteïna exposada a solvent distal al lligand de diana va demostrar ser la més efectiva. Amb la dosificació equimolar de nanotransportadors, aquesta construcció va aconseguir un control tumoral similar al conjugat estocàstic en una neoplàsia hematològica disseminada, malgrat una càrrega de MMAE aproximadament 4 vegades inferior (relació fàrmac-proteïna, DPR = 1 vs DPR ≈ 4). A més, amb la dosificació equimolar de MMAE, va superar clarament tant el conjugat estocàstic com el disseny alternatiu dirigit al lloc. Aquestes troballes s'alineen amb les tendències en els ADC avançats i proporcionen regles de disseny pràctiques per a una conjugació racional i específica del lloc en nanomedicaments basats en proteïnes de nova generació destinats a permetre l'estalvi de dosis en oncologia.

Dades article:

Ariana Rueda, Annabel Garcia-Leon, Lourdes A. Arena, Julian I. Mendoza, Anna Aviñó, Carme Fabrega, Ramon Eritja, David Paez, Lorena Alba-Castellon, Esther Vazquez, Antonio Villaverde, Ramon Mangues, Isolda Casanova, Ugutz Unzueta. Conjugation strategy shapes antitumor efficacy and enables dose-sparing in non-antibody protein nanoconjugates. Materials Today Bio, Volume 36, 2026,102698,ISSN 25900064. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102698

DOI: 10.1016/j.mtbio.2025.102698