Nou article: "KDEL-mediated modulation of intracellular trafficking in cell-targeted protein drugs"

Abstract:

L'activitat biològica de les proteïnes terapèutiques, després de l'administració intracel·lular, es minimitza dràsticament mitjançant la digestió proteolítica lisosomal. Això és una limitació a l'hora de desenvolupar fàrmacs dirigits a cèl·lules diana, que hagin de penetrar a aquestes cèl·lules mitjançant el reconeixement del receptor i l'engoliment endosòmic. Com que les proteïnes es beneficien de la versatilitat funcional i conformacional, editable mitjançant l'enginyeria genètica, els dominis proteics endosomolítics sovint es fusionen al polipèptid funcional per promoure la seva entrega al citosol, amb l'objectiu de minimitzar la proteòlisi en lisosomes madurs. Tanmateix, aquesta estratègia senzilla ha donat resultats irregulars, relacionats amb la naturalesa fusogènica de la majoria dels dominis provats. Alternativament, la proteòlisi dels fàrmacs proteics es podria controlar evitant la via lisosomal, forçant que un trànsit no convencional del material proteic absorbit sigui secretat des del reticle endoplasmàtic (RE). Aquesta possibilitat, utilitzada a la natura per diverses proteïnes vegetals i microbianes, s'ha avaluat aquí mitjançant la funcionalització d'un fàrmac antitumoral només de proteïnes, basat en una toxina diftèrica dirigida a les cèl·lules, amb un motiu KDEL C-terminal. Així, si el KDEL fos capaç de reprogramar el tràfic intracel·lular, s'esperaria que les proteïnes marcades amb KDEL i administrades a les cèl·lules evitessin la degradació lisosomal, donant lloc a una major estabilitat i activitat. Els resultats obtinguts validen aquesta hipòtesi i assenyalen el KDEL com un agent funcional prometedor en fàrmacs proteics dirigits a les cèl·lules.

Dades article:

Eric Voltà-Durán, Lorena Alba-Castellon, Lourdes A. Arena, Julieta M. Sánchez, Isolda Casanova, Ramón Mangues, Antonio Villaverde, Esther Vázquez, Ugutz Unzueta. KDEL-mediated modulation of intracellular trafficking in cell-targeted protein drugs. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Volume 222, 2026, 115020, ISSN 0939-6411. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2026.115020.

DOI: 10.1016/j.ejpb.2026.02.002