Nou article: "Nanotoxin induces in situ pyroptosis to sensitize aPD1 to ablate metastases in microsattellite stable colorectal cancer"

Abstract:

La nanomedicina no ha generat immunoteràpies anticancerígenes a causa d'una especificitat dirigida insuficient, manca d'immunitat i toxicitat associada. Vam desenvolupar una nanotoxina T22-DITOX-H6 (TDX) per alliberar selectivament la toxina diftèrica a les cèl·lules canceroses en models colorectals (CRC) immunosupressos que sobreexpressen CXCR4 (CXCR4+), induint piroptosi i efecte anticancerígen.

Els pacients amb CCR estable en microsatèl·lits (MSS) no responen a la immunoteràpia actual. Com que la piroptosi és altament immunogènica, vam tractar amb models de CCR metastàtics CXCR4+CT26 MSS immunocompetents TDX per administrar selectivament la toxina per induir piroptosi in situ mediada per l'activació de NLRP3, Caspase-1 GSDMD i IL-1β. A diferència dels pacients immunosuprimits, la piroptosi in situ per TDX en models immunocompetents desencadena el reclutament, l'activació i la destrucció de cèl·lules T CD8+ en els teixits, imitant la piroptosi que l'hoste indueix per matar les cèl·lules infectades per diftèria.

La combinació de TDX i αPD1 augmenta encara més el reclutament de CD8+ i la secreció de perforina, aconseguint una activitat antimetastàtica específica del teixit en el mesenteri, el peritoneu i el pulmó, i especialment en les metàstasis hepàtiques, sense toxicitat sistèmica. Aquesta és la primera vegada que una nova nanomedicina aconsegueix l'activació local de cèl·lules T i un efecte antimetastàtic mediat per la piroptosi i la mort cel·lular immunogènica, mentre que la combinació amb αPD1 millora l'activació de cèl·lules T, aconseguint una resposta sinèrgica en models de CRC MSS.

Dades article:

Luis M. Carrasco-Díaz, Marc Otero-Mateo, Patricia Álamo, Alberto Gallardo, Anna C. Virgili, David Páez, Eric Voltà-Durán, Antonio Villaverde, Esther Vázquez, Ugutz Unzueta, Isolda Casanova, Lorena Alba-Castellon, Ramon Mangues. Nanotoxin induces in situ pyroptosis to sensitize αPD1 to ablate metastases in microsattellite stable colorectal cancer. Pharmacological Research, Volume 221, 2025,107982, ISSN 1043-6618.

DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107982.