Nou article: "Precision targeting of CXCR4+ leukemia cells by a humanized MMAE-nanoconjugate in an AML mouse model"

Abstract:

La leucèmia mieloide aguda (LMA) presenta importants reptes clínics a causa de la quimioresistència i les altes taxes de recaiguda, principalment impulsades per cèl·lules mare leucèmiques (LSC) resistents a la teràpia dins de la medul·la òssia. Per abordar aquest problema, vam desenvolupar T22-HSNBT-H6-MMAE, un nou nanoconjugat humanitzat dissenyat per atacar les cèl·lules CXCR4+ mentre administra la càrrega útil citotòxica monometil auristatina E (MMAE). La via de senyalització CXCR4 juga un paper crític en la supervivència de les LSC en preservar les propietats semblants a les de la tija i activar mecanismes de protecció que promouen la resistència al tractament. A més, CXCR4 s'expressa sobreexpressat en aproximadament el 50% dels pacients amb LMA i s'associa amb un mal pronòstic i altes taxes de recaiguda. Vam avaluar el potencial terapèutic de T22-HSNBT-H6-MMAE mitjançant assaigs in vitro amb línies cel·lulars de LMA i mostres de pacients primaris, així com estudis in vivo en un model de ratolí amb LMA disseminada. Els nostres resultats van demostrar que T22-HSNBT-H6-MMAE exerceix un efecte citotòxic dependent de CXCR4 a través de la catàstrofe mitòtica i la inducció d'apoptosi en línies cel·lulars de LMA CXCR4+. L'avaluació in vivo en un model de ratolí amb LMA disseminada CXCR4+ va mostrar una potent activitat antineoplàstica, amb una supressió completa de la disseminació leucèmica i una supervivència significativament prolongada, tot sense toxicitat sistèmica. Cal destacar que el nanoconjugat va romandre eficaç fins i tot en models amb una extensa afectació de la medul·la òssia i va mostrar activitat contra diversos blasts de LMA CXCR4+ derivats de pacients, alhora que va evitar que la medul·la òssia de donants sans i les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) tinguessin una toxicitat significativa. En conjunt, aquestes troballes destaquen T22-HSNBT-H6-MMAE com un candidat terapèutic prometedor per a una àmplia gamma de pacients amb LMA, oferint activitat antineoplàstica selectiva contra les cèl·lules leucèmiques CXCR4+.

Dades article:

Annabel Garcia-León, Julián I. Mendoza, Ariana Rueda, Lorena Alba-Castellon, Josep F. Nomdedéu, Alberto Gallardo, Jorge Sierra, Ana Garrido, Esther Vázquez, Antonio Villaverde, Ramon Mangues, Ugutz Unzueta, Isolda Casanova. Precision targeting of CXCR4+ leukemia cells by a humanized MMAE-nanoconjugate in an AML mouse model. Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 192, 2025.

DOI: 10.1016/j.biopha.2025.118573