Generen un nou model animal per estudiar la malaltia de Parkinson abans que aparegui la neurodegeneració
Un equip de recerca liderat per l’Institut de Neurociències de la UAB ha generat i validat un nou model animal que permetrà estudiar estadis molt inicials de la malaltia de Parkinson, en els quals encara no apareixen símptomes motors, i els mecanismes moleculars previs a la mort neuronal. El nou model, basat en el cuc Caenorhabditis elegans, emergeix com una eina essencial per elaborar futures teràpies dirigides a frenar la pèrdua de l’estructura i funció neuronals característiques de la malaltia.
04/03/2024
Els símptomes més evidents en la malaltia de Parkinson, que són els motors, apareixen quan la malaltia fa anys que es desenvolupa i el dany cerebral no es pot revertir. Per això, conèixer el desenvolupament de la malaltia en les etapes primerenques pot ser de gran ajuda a l’hora de fer-ne un diagnòstic precoç i buscar tractaments que puguin frenar la neurodegeneració a temps.
Els models animals disponibles fins ara no faciliten l’estudi de la malaltia de Parkinson en els estadis pre-clínics, per la seva complexitat i llarg cicle vital. Ara, un equip de recerca liderat per l’Institut de Neurociències de la Universitat Autònoma de Barcelona (INc-UAB) ha presentat un nou model que permet investigar els símptomes no motors en els estadis més inicials de la malaltia. Es tracta del cuc transgènic Caenorhabditis elegans RAC1/ced10, en el qual han pogut detectar el període vital en què comença la patologia i seguir el procés d’acumulació de la proteïna que la provoca.
L’estudi, publicat a la revista Progress in Neurobiology, ha estat coordinat per la Dra. Esther Dalfó, investigadora de l’INc-UAB i de l'Institut de Recerca i Innovació en Ciències de la Vida i de la Salut a la Catalunya Central (IRIS-CC) i professora de la Universitat de Vic-Universitat Central de Catalunya (UVic-UCC).
Les persones amb Parkinson presenten inicialment símptomes no motors, seguits de símptomes motors, regulats, respectivament, pels neurotransmissors GABA i la dopamina. Ambdues simptomatologies van lligades a l’acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna al sistema nerviós, que provoca la mort de les neurones, sobretot de les que secreten dopamina (dopaminèrgiques). A més de l’acumulació anormal d’aquesta- proteïna i d’altres, els pacients també acumulen greixos en diverses àrees del sistema nerviós, tot i que encara no es coneix exactament el paper que poden tenir en la progressió de la malaltia.
L’equip investigador ha demostrat que el nou model animal presenta símptomes no motors molt inicials que depenen dels neurotransmissors GABA, i ha corroborat la hipòtesi que el metabolisme dels lípids té un paper essencial en el desenvolupament de la malaltia.
La Dra Amanda Muñoz-Juan de l’Institut de Ciència de Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC) i primera autora de l’article, destaca que Caenorhabditis elegans RAC1/ced10 «serà útil per investigar els canvis en les proporcions de lípids per al diagnòstic precoç de la malaltia de Parkinson, així com els símptomes primerencs gabaèrgics. Ambdós aspectes són anteriors a la mort de les neurones dopaminèrgiques i, per tant, estudiar-los permetrà investigar els mecanismes moleculars previs a la neurodegeneració».
Un cuc important per a la recerca neurocientífica
Caenorhabditis elegans és un organisme model important per a la recerca neurocientífica. Moltes molècules implicades en la senyalització neuronal i el metabolisme d’aquest nematode són iguals en els humans i els models experimentals han permès predir resultats per a malalties humanes.
«C. elegans és ideal per fer estudis de neurodegeneració, perquè té un temps de vida curt, de 15 a 20 dies. Això fa que no sigui costós fer un seguiment de tot el procés. Alhora, el seu sistema nerviós és tan senzill -només té 302 neurones, de les quals 8 són dopaminèrgiques i 26 gabaèrgiques- que ens permet seguir tots els canvis que hi tenen lloc», explica la Dra. Dalfó.
Dalfó i els seus col·laboradors ja van demostrar en un estudi previ que la proteïna RAC1, que a C. elegans es coneix com a ced-10, protegeix les neurones dopaminèrgiques de la toxicitat produïda per l’alfa-sinucleïna, i que en pacients amb Parkinson l’activitat d’aquesta proteïna està disminuïda. Per a aquesta investigació, l’equip ha creat un cuc transgènic sense RAC1/ced10, en què l’alfa-sinucleïna s’acumula i causa la mort neuronal.
Un altre avantatge de C. elegans és que les seves principals vies lipídiques són conegudes i són les mateixes que les dels humans. En aquest estudi el grup de recerca ha observat que, en comparació amb el cuc sa, ja des de les etapes més primerenques el nou cuc transgènic presenta canvis en les proporcions dels tipus de greixos a l’organisme.
«El nou model que hem generat obre una finestra a la recerca de les etapes primerenques de la malaltia de Parkinson i altres sinucleinopaties abans d’arribar a la mort neuronal, i permetrà investigar fàrmacs que puguin ajudar a aturar la malaltia abans que sigui massa tard», destaca Esther Dalfó.
En el treball, coordinat des de l’INc-UAB, hi han participat també investigadors de l’Institut de Ciències de Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC), de la Universitat d’Alabama (EUA), de la Universitat de Vic-Universitat Central de Catalunya (UVic-UCC) i de l'Institut de Recerca i Innovació en Ciències de la Vida i de la Salut a la Catalunya Central (IRIS-CC).
Etapes del cicle de desenvolupament de C. elegans RAC1/ced-10 amb el període proposat per l’equip de recerca per estudiar les fases inicials de la malaltia de Parkinson, abans que s’iniciï la mort neuronal. (Crèdit: Progress in Neurobiology).
Article: Muñoz-Juan, A.; Benseny-Cases, N.; Guha, S.; Barba, I.; Caldwell, K. A.; Caldwell, G. A.; Agulló, L.; Yuste, V. J.; Laromaine, A., i Dalfó, E. «Caenorhabditis elegans RAC1/ced-10 mutants as a new animal model to study very early stages of Parkinson’s disease», Progress in Neurobiology, 234 (1 de març de 2024): 102572. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2024.102572.