Molècules regulades amb llum per alleujar símptomes del dolor crònic

25/01/2017

El dolor crònic és aquell que no respon a una causa puntual en el temps i es perllonga més enllà de sis mesos o, fins i tot, anys. De vegades és difícil determinar el seu origen, que pot ser tant fisiològic com emocional, i va acompanyat de símptomes com hipersensibilitat al dolor, ansietat i comportament depressiu. No té cura, el seu tractament és difícil i els fàrmacs actuals no aconsegueixen alleujar els símptomes.

Dos treballs publicats recentment han trobat possibles dianes per alleujar alguns dels símptomes del dolor crònic. Es tracta de dos receptors cerebrals, el mGlu5 i el mGlu4. L'acrònim mGlu és l'abreviatura de "receptor metabotròpic de glutamat". Tots dos receptors es troben a l'amígdala, una zona del cervell relacionada amb la sensació de dolor i amb les emocions negatives.

Els científics han descobert que actuant sobre un o l’altre dels receptors, s'aconsegueix regular la transmissió del dolor. En tots dos casos, l'interessant del treball no són només les dianes sinó l'estratègia utilitzada, la fotofarmacología, que consisteix en el control de l'activitat dels fàrmacs mitjançant l'aplicació de llum.

Concretament, els científics han fet servir molècules fotoconmutables, desenvolupades als laboratoris de l'Institut de Química Avançada de Catalunya del CSIC. Són molècules que canvien la seva estructura quan reben llum, alternant entre una forma activa i una altra inactiva, com si es tractés d'un interruptor. Aquest canvi, que produeix quan les molècules reben una banda concreta de llum, desencadena un canvi en l'estructura de les molècules, el que permet que s'acoblin o no als neuroreceptors i modulin la seva activitat.

Efecte analgèsic i reducció de l'ansietat

Així, en el primer dels treballs, publicat a la revista ACS Central Science, els científics del CSIC en col·laboració amb l'equip del doctor Pau Gorostiza de l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), han obtingut una sèrie de fenilazopiridines, molècules que actuen sobre el receptor mGlu5.

Els assajos, realitzats sobre cèl·lules i sobre larves de peixos zebra, demostren que l'administració localitzada de llum i de les fenilazopiridinas fotoconmutables té efectes sobre l'activitat dels receptors mGlu. El moviment de les larves de peix zebra permet induir els efectes del compost sobre emocions associades al dolor crònic, com l'ansietat.

Aquest efecte depèn de la il·luminació, el que demostra, expliquen els científics, que es pot regular amb llum l'activitat biològica de les molècules sobre el receptor mGlu5. A més, el treball també demostra que l'acció de la llum i les molècules fotoconmutables en teixits localitzats, incloent el cervell en ratolins vius, pot regular el seu efecte analgèsic.

Reducció de símptomes associats al dolor crònic

En el segon treball, publicat a la revista Molecular Psychiatry, realitzat en col·laboració amb l'equip del doctor Cyril Goudet, de l'Institut de Genòmica Funcional del Centre Nacional per a la Recerca Científica de França (CNRS), els científics han descobert que l'activació dels receptors mGlu4 aconsegueix alleujar de manera ràpida alguns dels símptomes emocionals relacionats amb el dolor persistent. Aquest avenç ha estat possible mitjançant la utilització combinada de molècules fotoconmutables que s'acoblen amb els receptors mGlu4 i la il·luminació de l'amígdala. En aquest cas, el treball s'ha realitzat en ratolins que manifesten símptomes similars als que apareixen en pacients de dolor crònic.

Contribució de la UAB

Les contribucions del grup del Laboratori de Neurofarmacologia Molecular i Bioinformàtica que dirigeix Jesús Giraldo (Institut de Neurociències i Unitat de Bioestadística, UAB) se centren en l'anàlisi per mitjans computacionals del mecanisme d'acció dels neurotransmissors i dels trastorns i malalties que el mal funcionament dels seus receptors pot causar. Les anàlisis inclouen models 3D d'aquests receptors en el seu entorn cel·lular i simulacions de dinàmica molecular per examinar la influència activadora i inhibidora que les molècules endògenes o els lligands de síntesi exerceixen sobre ells. Aquestes anàlisis permeten el disseny racional de nous lligands que poden potencialment derivar en fàrmacs en el futur.