Un model matemàtic pot ser clau per dissenyar teràpies efectives per als trastorns cerebrals

26/03/2019

Els receptors acoblats a proteïnes G participen en moltes malalties neurològiques i psiquiàtriques mitjançant l'activació de proteïnes G. A més d’activar la proteïna G, però, també tenen la capacitat d’activar proteïnes responsables d’altres vies de senyalització, aconseguint més d’un efecte a la vegada. Aquets efectes poden ser beneficiosos o perjudicials i és per això que un control dels mateixos, esbiaixant el senyal en la direcció adequada, és un objectiu terapèutic. Un exemple és el dolor crònic i el seu tractament per mitjà de fàrmacs opioides. La morfina exerceix els seus efectes terapèutics unint-se al receptor µ-opioide i activant la via de senyalització de les proteïnes G però, també, a través del mateix receptor, produeix efectes adversos a través de la via de la β-arrestina. Una línia de recerca actual en els laboratoris farmacèutics és el disseny de fàrmacs que s'uneixin al receptor µ-opioide activant específicament la via de les proteïnes G.

La innovació en el disseny de nous fàrmacs hauria d'anar unida al desenvolupament de nous marcs teòrics que permetin la definició de mesures fiables de les propietats farmacològiques que es pretengui millorar. En el treball esmentat s'aprofundeix en la quantificació del biaix de la senyal biològica mitjançant la inclusió de l'activitat dels receptors en absència de lligant (activitat constitutiva dels receptors o activitat basal). D'aquesta manera, s'amplia l'espai farmacològic accessible al descobriment i quantificació de nous fàrmacs a agonistes, antagonistes neutres i agonistes inversos (lligands que augmenten, no alteren o disminueixen l'activitat basal dels receptors, respectivament).

"Tenint en compte que per a un receptor determinat una via de senyalització pot estar lligada a efectes terapèutics mentre que una altra pot donar efectes adversos, la quantificació de la senyalització esbiaixada dels receptors és fonamental per al disseny de fàrmacs més precisos i amb menys efectes secundaris" comenta Jesús Giraldo, coordinador de l’estudi i cap del Laboratori de Neurofarmacologia Molecular i Bioinformàtica de l’Institut de Neurociències de la UAB (INc). El Dr. Giraldo afegeix que "els propers passos seran incorporar el model a l'anàlisi rutinari i sistemàtic de nous fàrmacs per comprovar el seu grau de validesa en situacions reals".

Referència: Zhou B, Hall DA, Giraldo J. Can Adding Constitutive Receptor Activity Redefine Biased Signaling Quantification? Trends Pharmacol Sci. 2019;40(3):156-160. doi: 10.1016/j.tips.2019.01.002