Descobreixen dos gens implicats en la síndrome de Bloom
31/07/2018
Un estudi internacional publicat a la revista American Journal of Human Genetics ha identificat dos gens, TOP3A i RMI1, relacionats amb el retard de creixement prenatal i microcefàlia, amb un fenotip similar al de la síndrome de Bloom (BLM), una malaltia rara caracteritzada per baixa estatura, immunodeficiència i predisposició a la leucèmia, el limfoma i els tumors sòlids.
Els autors d'aquesta investigació van aplicar tècniques de seqüenciació massiva d’exomes per a l'anàlisi molecular de pacients amb un retard sever del creixement (des de l'etapa prenatal) i microcefàlia. Mitjançant aquestes tècniques i compartint dades clíniques i genètiques a través de la plataforma GeneMatcher, els autors van identificar 10 famílies amb mutacions bial·lèliques -aquelles que es produeixen en les dues còpies del gen, procedents del pare i de la mare- en el gen TOP3A. Aquest gen codifica la proteïna topoisomerasa III alfa (TopIIIα), que s'uneix a la proteïna BLM, fonamental per mantenir l'estabilitat de l'ADN durant el procés de replicació, com a part del complex de la proteïna BTRR, i promou la dissolució de les unions dobles de Holliday que tenen lloc durant la recombinació homòloga.
Les mutacions identificades en el gen TOP3A redueixen substancialment els nivells cel·lulars de la proteïna TopIIIα i en conseqüència, les cèl·lules dels subjectes que presenten aquestes mutacions mostren taxes elevades de "SCE" (Sister chromatid exchange), un intercanvi de material genètic relacionat amb diferents malalties.
La recombinació d'ADN no resolta i els estats intermedis de replicació persisteixen en la mitosi, el que condueix a defectes de segregació cromosòmica i inestabilitat del genoma, que probablement expliquen la restricció de creixement observada en aquests pacients i en la síndrome de Bloom. Igualment, els pacients amb mutacions bial·lèliques de TOP3A presenten característiques clíniques de disfunció mitocondrial, una observació consistent amb la funció addicional de TopIIIα a la decatenació de l'ADN mitocondrial, reportada recentment.
En resum, les troballes estableixen les mutacions en el gen TOP3A com a una causa addicional de talla baixa d'inici prenatal associada a un augment de SCE i impliquen a l'afectació de l'activitat de desconcatenación del complex de la proteïna BTRR en l’origen de la malaltia.
En l'estudi, coordinat per Andrew Jackson, de l'MRC Institute of Genetics & Molecular Medicine, University of Edinburgh, han participat els grups dirigits per Karen Heath (INGEMM, IdiPAZ, Hospital La Paz, Madrid) i Jordi Surrallés (Universitat Autònoma de Barcelona i IIB Sant Pau, Barcelona), integrants dels grups CIBERER U753 (liderat per Pablo Lapunzina) i U745 (liderat pel mateix Jordi Surrallés), respectivament. En la realització d'aquest treball han col·laborat així mateix endocrinòlegs pediàtrics de l'Hospital 12 de Octubre (Madrid).